Nová analýza studie společnosti Pfizer: Účinnost vakcíny se ani zdaleka neblížila 95 %

Preambule

Přirozeným domovem pro tuto práci je biomedicínský časopis. Neexistuje však žádná šance, že by článek byl přijat do jakéhokoli konvenčního časopisu. Proč? Protože výsledky jsou ohromující, jak je uvedeno v názvu.

Tento příspěvek je technický, ale úvod nikoli. Pro neakademického čtenáře bude úvod sloužit dvěma účelům: 1) sdílet zajímavý příběh o vývoji této práce; 2) poskytnout jednoduché shrnutí toho, co jsem zjistil.

Takže se mnou alespoň v této části zůstaňte.

Přestože mám přes 200 vědeckých publikací, jen několik z nich bylo skutečně inovativních ve smyslu kreativního nápadu, který vedl k zajímavému objevu. Většina z nich byla neinspirativní, „normální“ věda. Často jsem se divil, jak se tyto vzácné případy zrodily, a zpětně se nikdy nejednalo o dlouhé přemýšlení. Spíše to byla nevysvětlitelná jiskra, okamžik, kdy mi zničehonic přišla na mysl myšlenka nebo se propojily nějaké volné konce. Tato práce měla něco z obojího.

Nikdy jsem nevěřil výsledkům studie společnosti Pfizer. Ta 95% účinnost proti respiračnímu viru byla až příliš dobrá na to, aby to byla pravda – v kontextu virové respirační infekce to bylo bezprecedentní. Nedokázal jsem ale říct, co se mohlo pokazit.

Práce na nedávném zveřejnitDošel jsem k závěru, že viníkem muselo být zjišťování případů. Z nějakého důvodu bylo v očkované skupině mnoho případů přehlédnuto, a proto nelze původním výsledkům důvěřovat. Existuje nějaký jiný způsob, jak odhadnout skutečnou účinnost proti symptomatické infekci z dat ze studie? Očekávaná odpověď je „Pravděpodobně ne“.

Shodou okolností jsem objevil další dokument o studii společnosti Pfizer s názvem „Závěrečná zpráva o úplné klinické studii“. V tomto dlouhém dokumentu společnost Pfizer zahrnula odhady účinnosti proti asymptomatické infekci, které byly založeny na krevním testu všech účastníků (protilátky proti N).

Existuje způsob, jak odhadnout účinnost proti symptomatické infekci na základě účinnosti proti asymptomatické infekci??

To byla jiskra: položit otázku, která spojovala dva nedokončené konce. Odpovědět na ni nebylo příliš obtížné. Jednoduchá výpočetní práce.

Každá analýza je založena na nějakých předpokladech nebo premisách. Zde jsem potřeboval dva:

Nejprve jsem předpokládal, že vakcína nezabrání infekci. Může pouze zabránit příznakům při infekci. Tento předpoklad je nyní široce přijímán a já jsem ho mohl nepřímo demonstrovat na datech ze studie.

Můj druhý předpoklad se týkal rozdělení infekcí na asymptomatické a symptomatické. K tomuto tématu existují data, včetně dat, která jsem byl schopen získat ze studie.

Zbytek práce nebyl nic víc než jednoduchá rovnice, kterou jsem si vypůjčil ze starého papíru, a pár řádků v excelovém souboru, který ukážu na konci.

Slíbil jsem spoiler:

Z více než půl tuctu různých výpočtů jeden vedl k nulové účinnosti, jeden k 50 % a všechny ostatní až k 25 %. Měli bychom se řídit většinou: nebylo to více než 25 %. A to ještě předtím, než se projevil pokles…

Zdroje dat

Abych mohl zkombinovat data o asymptomatických a symptomatických infekcích, potřeboval jsem najít relevantní časové okno, ve kterém by byly k dispozici oba typy dat. Jednalo se o období mezi 2. dávkou (podanou 21 dní po 1. dávce) a o měsíc později, což je období, ve kterém byla hlášená účinnost mezi 90.5 % a 94.8 %.

Data byla získána ze dvou zdrojů: slavného papír in ο New England Journal of Medicine a dokument společnosti Pfizer, který jsem zmínil v preambuli a který byl pravděpodobně předložen FDA. Níže naleznete snímky obrazovky s daty, která jsem použil. Byly přidány červené obdélníky.

Předběžná analýza

Výchozí tabulka je jednoduchá: počet případů symptomatické infekce a asymptomatické infekce v obou ramenech studie do jednoho měsíce po druhé dávce.

Čísla v pravém sloupci byla přepsána z tabulky 36 výše. Číslo 4 je založeno na grafu a číslo 90 bylo odhadnuto z tabulky pod grafem: 21 případů za 7 dní mezi 2. dávkou a 6. dnem (7. den patří do další kategorie). To jsou 3 případy denně a 90 případů za 30 dní. Podobný odhad získáme, pokud se spoléháme na 275 případů za přibližně 100 dní, za daného konstantního sklonu.

Četnost asymptomatických infekcí v placebové skupině je přibližně 50 %, což je rozumné. Odhady v literatuře se pohybují od jedné třetiny do poloviny všech infekcí. Později ve výpočtu bude použito 50 % i 30 %.

Jak bude brzy vysvětleno, číslo v pravé horní buňce (34) je nesprávné, ale tabulku použiji k výpočtu poměrů rizik (RR) a poměrů šancí (OR) pro ilustraci několika základních bodů.

Riziko je interpretováno jako pravděpodobnost, která je odhadnuta poměrem. Pravděpodobnost je formálně definována jako poměr komplementárních pravděpodobností (např. 0.514/0.486 níže), ale může být vypočítána jako poměr jedné události k komplementární události (např. pravděpodobnost symptomatické infekce v placebové skupině je 90/85).

Tabulka a odrážky níže se vztahují k lidem kteří byli nakaženi.

• Pokud očkování snižuje pravděpodobnost symptomatické infekce (RR = 0.20; účinnost = 80 %), musí zvýšit pravděpodobnost asymptomatické infekce („RR“ = 1.84; účinnost = -84 %). Negativní účinnost je zde zjevně pozitivním výsledkem. Analogicky, pokud léčba snižuje úmrtnost pacientů, zvyšuje přežití pacientů.
• RR symptomatické infekce (0.20) NENÍ inverzní hodnotou „RR“ asymptomatické infekce (1/1.84 = 0.54). To je obecný statistický jev.
• Naproti tomu OR symptomatické infekce (0.11) je inverzní hodnotou OR asymptomatické infekce (1/9 = 0.11). I to je obecný jev, který bude užitečný.

Všimněte si, že u obou výsledků je poměr šancí dále od nuly než poměr rizik: 0.11 < 0.20 < 1 a 9.00 > 1.84 > 1. To je dobře známý vztah.

Věnoval jsem nedávný zveřejnit k údajům o asymptomatických infekcích ve studii společnosti Pfizer. Stručně řečeno, odhady, které uvedli (tabulka 36 výše), účinnost 50 % až 60 %, jsou chybné, protože krevní test nezachytí mnohem více infekcí po očkování než infekcí u neočkovaných. Na základě údajů ze dvou studií – jedna informovala o vakcína Pfizer a jiný na vakcína Moderna — skutečné procento infekcí po očkování je dvakrát až třikrát procento, které vykazuje sérokonverzi. Aplikací tří korekčních faktorů z tohoto rozsahu na horní buňku (tučně vyznačeno) získáme následující výsledky pro symptomatickou infekci.

Po korekci počtu asymptomatických infekcí ve vakcinované skupině jsou odhady účinnosti proti symptomatické infekci – u infikovaných osob – v souladu s hlášenými výsledky jeden měsíc po 2. dávce: mezi 90 % a 95 %. To je uklidňující.

Nejdůležitější je, že podobnost odhadů u infikovaných účastníků s odhady u všech účastníků podporuje první předpoklad. Všechny účinky na symptomatickou infekci, jak byly ve studii hlášeny, ať už správně či nesprávně, byly způsobeny prevencí příznaků při infekci. Vakcína infekcím nezabránila. Aniž by to bylo dříve známo, studie ve skutečnosti odhadla vliv na příznaky. při infekci.

Odhad skutečné účinnosti proti symptomatické infekci

Výsledky studie a mé výše uvedené souhlasné analýzy předpokládají správné počítání symptomatických případů ve skupině s očkováním. Pokud je toto číslo (např. 4 výše) nelze věřit, ani jedna sada výsledků není platná.

Můžeme se vyhnout nutnosti spoléhat se na toto číslo? Můžeme získat RR (symptomatická infekce) z RR (asymptomatická infekce)? Už víme, jak získat korigovaný rozsah pro druhý případ.

Jak již bylo vysvětleno, nemůžeme použít pouze inverzní hodnotu poměru rizika, protože

Pro poměr šancí však platí následující rovnost.

Poměr rizika a poměr šancí se nerovnají (pokud nejsou rovny 1). Existuje však nelineární funkce která je spojuje.

Který lze v případě potřeby upravit tak, aby se poměr šancí vypočítal z poměru rizik.

p0 je „základní riziko“. V našem případě se jedná buď o pravděpodobnost asymptomatické infekce, nebo o pravděpodobnost symptomatické infekce u neočkovaných (rameno s placebem), v závislosti na tom, který výsledek je zajímavý.

Takže máme výpočetní stopu od poměru rizika asymptomatické infekce k poměru rizika symptomatické infekce, která se nespoléhá na správné počítání symptomatických infekcí ve vakcinovaném rameni.

Analýza citlivosti

Jak již bylo dříve ukázáno (tabulka 36), hlášená účinnost proti asymptomatické infekci byla 50 % až 60 %, což znamená poměr rizik mezi 0.4 a 0.5. Použil jsem hodnotu 0.5. Výsledky jsou horší (nižší účinnost proti symptomatické infekci), když je poměr rizik 0.4, proto uvádím pouze jeden příklad, nejlepší výsledek.

Moje analýza citlivosti zahrnovala dva různé faktory:

• Tři korekční faktory (2, 2.5, 3) poměru rizika asymptomatické infekce pro zohlednění nedostatečné detekce infekcí po očkování krevním testem na protilátky proti N. Uváděný (zkreslený) poměr rizika 0.5 je korigován na 1, 1.25 a 1.5. Očkování buď nemá žádný účinek, nebo zvyšuje „riziko“ (pravděpodobnost) asymptomatické infekce.
• Dva podíly asymptomatické infekce: 0.5, jak je pozorováno v datech, a 0.3, což je dolní hranice uvedená v literatuře.

Toto jsou výsledky (účinnost vakcíny je vyznačena tučně).

Pokud je korigovaný poměr rizika asymptomatické infekce 1, je výpočet redundantní. Vakcína nemá žádný účinek na žádný z druhů infekce, bez ohledu na podíl asymptomatických infekcí.

Jinak, pro ilustraci kroků, zvažte druhý řádek. Zkreslený poměr rizika asymptomatické infekce (0.5), jak jej uvádí společnost Pfizer, je korigován na 1.25. Za předpokladu, že 50 % infekcí je asymptomatických (p0=0.5 v převodní rovnici), dostaneme poměr šancí 1.667. Pokud použijeme inverzní hodnotu, dostaneme poměr šancí symptomatické infekce (0.6). Převedením tohoto poměru šancí na poměr rizik dostaneme 0.75, což je 25% účinnost proti symptomatické infekci.

Výsledky mluví samy za sebe. Až na jednu výjimku jsou blíže nule než 95 %.

Epilog

Jsou výsledky platné? Myslím, že samozřejmě ano.

Mohu se mýlit? Nikdo se nikdy nemýlí. Někdo mi však bude muset v průběhu analýzy ukázat, kde se mýlím, a to se pravděpodobně nestane. Vyvolá tento příspěvek vůbec reakci z opačné strany? Pro většinu lidí, včetně vědců, je zpochybňování starého pokusu bouří v šálku čaje. (Zapomínají, že hledání pravdy nemá datum spotřeby.)

Ale možná se stane zázrak. Možná si úředníci z NIH nebo FDA tento příspěvek přečtou, posoudí platnost výsledků a požádají několik metodologů o jeho přezkoumání. Pokud nebudou výsledky zpochybněny, předloží mou analýzu a tyto recenze společnosti Pfizer, požádají o odpověď a vše zveřejní.

Mohu si vypůjčit jednu slavnou větu?

Mám sen.

Potvrzení

Děkuji Tomáši Fürstovi za komentáře k návrhu příspěvku.

Republished from Střední