Zabraňuje vakcína proti chřipce úmrtí?

THE LANCET Regionální zdraví – Evropa

Drahý editore,

Můj dopis se zabývá tématem nejvyšší důležitosti: vlivem vakcíny proti chřipce na úmrtí související s chřipkou. To je konečný sledovaný ukazatel zájmu výzkumu účinnosti vakcín, přesto není zachycen ve většině studií , které používají design s negativním testem.

Faksová a kol. (leden 2026) ve vašem časopise publikovali výsledky rozsáhlé kohortové studie očkování proti chřipce v letech 2024–2025 u starších obyvatel (věk ≥65 let) tří severských zemí. Odhadovaná míra úmrtí souvisejícího s chřipkou byla 63 %, což odpovídá poměru rizik (RR) 0.37. Jak robustní je výsledek? Co ukazuje analýza citlivosti?

Autoři se spoléhali na porovnávací design, aby se vyhnuli matoucímu zkreslení, které je v observačním výzkumu hlavní hrozbou. Neočkovaní členové kohorty byli porovnáni s očkovanými (párování jedna ku jedné) na základě několika proměnných, včetně klíčových komorbidit.

Švédsko nebylo do analýzy úmrtnosti zahrnuto (malý počet) a grafy úmrtnosti byly zobrazeny podle zemí (Dánsko, Finsko). Prozkoumám data z Dánska, což je porovnatelná kohorta více než milionu lidí.

Grafy kumulativní úmrtnosti podle očkovacího statusu byly zobrazeny k 14 dnům po odpovídajícím indexovém datu. Pro očkovanou osobu bylo indexovým datem datum očkování; pro neočkovanou osobu bylo tímto odpovídajícím datem pouze náhodné datum v kalendáři. K tomuto bodu se vrátím později, až budeme diskutovat o jejich zdravotním stavu.

Na základě celkového počtu 180 úmrtí souvisejících s chřipkou byl poměr rizik v Dánsku 0.37 (účinnost 63 %). Jmenovatelé, osoboroky, byli podobní, takže jednoduchý poměr počtu úmrtí dává téměř stejný výsledek (48/132 = 0.36).

Autoři si byli vědomi efektu zdravých očkovaných , což je druh matoucího zkreslení, a zkoumali několik výsledků, u kterých se neočekává žádný vliv očkování. Tyto výsledky se nazývají „negativní kontrolní výsledky“. Úmrtí ze všech příčin bylo jedním z takových výsledků, protože úmrtnost na chřipku tvořila nepatrný zlomek úmrtnosti ze všech příčin (<2 %) a neočekáváme vliv vakcíny proti chřipce na úmrtí z jiných příčin. Výsledky pro tento cílový parametr – grafy a odhady – byly uloženy v dlouhém doplňkovém dodatku a v hlavním rukopisu byly uvedeny v jedné větě v podkapitole s názvem Výsledky negativní kontroly.

Párování evidentně nedokázalo odstranit zkreslení zdravých očkovaných. Grafy úmrtnosti se rozcházejí a kvantitativní analýza vyústila v „poměr rizika“ 0.54 (pseudo-efektivita 46 %). Opět platí, že vzhledem k podobnému jmenovateli dává jednoduchý poměr počtu úmrtí téměř stejný výsledek, ať už vydělíme počet úmrtí ze všech příčin (3 871/7 329 = 0.53), nebo odečteme malý počet úmrtí souvisejících s chřipkou (3 823/7 197 = 0.53). Máme důkazy, že i přes párování byli očkovaní zdravější než neočkovaní, takže odhadovaný poměr rizika úmrtí souvisejícího s chřipkou (0.37) je silně zkreslený. V diskusi se autoři snaží tento důsledek bagatelizovat.

Stupeň zkreslení úmrtnosti související s chřipkou je velmi jasný – je silný – a korekce nadhodnocené VE není jednoduchá. Autoři „varují před použitím těchto odhadů VE z negativních kontrolních výsledků pro přímou kalibraci výsledků VE u chřipky“. Varoval bych před použitím fráze „přímá kalibrace“ pro „odstranění zkreslení“. Také bych varoval před prezentováním silně zkresleného odhadu úmrtí souvisejících s chřipkou bez jakéhokoli pokusu přiblížit se pravdě.

Podle jedné korekční metody vydělíme dva zkreslené poměry rizika, RR (úmrtí na chřipku) / RR (úmrtí bez chřipky) = 0.37 / 0.54 = 0.69, což je ekvivalentní vynásobení první hodnoty (0.37) inverzní hodnotou druhé hodnoty (1 / 0.54 = 1.85). Původ metody a její základ jsou vysvětleny jinde . (Hodnoty E, které byly uvedeny v tabulce S12, souvisí s tématem. Autoři však neuznali, že hodnota E pro úmrtnost ze všech příčin není „implikované zkreslení“, ale skutečné, minimální zkreslení u zdravých očkovaných osob, protože kauzální RR je přibližně 1.)

Je toho víc. Rozsah zkreslení byl podceněn.

Autoři omezili analýzu na úmrtí, ke kterým došlo dva týdny po datu indexu, protože v tomto intervalu neočekávali žádný přínos očkování proti výsledkům souvisejícím s chřipkou. Paralelní přístup pro úmrtí ze všech příčin (v podstatě ne chřipka) však vedl k podhodnocení účinku zdravých očkovaných. Lidé, kteří byli očkováni, pravděpodobně nezemřeli z různých příčin do dvou týdnů po datu indexu („zdravější“), zatímco mnoho z těch, kteří byli „dostatečně nemocní“ na to, aby jim hrozilo úmrtí z různých příčin v tomto období, očkováni nebyli. U neočkovaných chybí časná úmrtí nesouvisející s chřipkou (porovnaná s kalendářním datem). Navíc, protože autoři tvrdí, že napodobili randomizovanou studii, je vynechání dvou týdnů po zahájení léčby nepřijatelné.

Hypotetické prodloužení grafů zpět k indexovému datu ukazuje větší divergenci, což znamená silnější zbytkové matoucí zkreslení po porovnání (obrázek).

Za předpokladu konstantního sklonu můžeme odhadnout počet předčasných úmrtí, která byla u neočkovaných vynechána (přibližně 1,200 úmrtí ne-chřipkové povahy), a odhadnout správný „poměr rizik“ úmrtí ze všech příčin. Je menší. Zkrácení prvních dvou týdnů uměle snížilo skutečnou velikost zkreslení u zdravých očkovaných.

Použitím korekční metody pro úmrtí související s chřipkou dostaneme

RR (úmrtí na chřipku) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

Multiplikátor 2.2 se nazývá faktor zkreslení nebo korekční faktor zkreslení. Byl odhadnut v řadě zemí – pro vakcíny proti covidu – a konzistentně se pohyboval v rozmezí 2 až 3. Dánsko není výjimkou.

Moje analýza citlivosti je shrnuta v tabulce níže.

Přibližný 95% interval spolehlivosti kolem RR = 0.81 je [0.55, 1.1] a odpovídající interval kolem VE = 19 % je [45 %, -10 %]. To je daleko od 63% účinnosti a je možná téměř nulová účinnost.

Randomizované studie s koncovým bodem úmrtnosti nebyly pro vakcínu proti chřipce nikdy provedeny a konvenční metody dekonfoundingu neodstraňují zkreslení zdravých očkovaných, jako tomu bylo v tomto případě. Alternativní přístup k odstranění zkreslení se nazývá regresní diskontinuita . Je relativně nový a není široce známý.

Stručně řečeno, design regresní diskontinuity se opírá o náhlou změnu míry proočkovanosti v populaci související s politikou, řekněme ve věku 65 let. Porovnává se úmrtnost lidí v tomto věku (např. 65–70 versus 60–65). Vzhledem k tomu, že lidé těsně nad 65 let jsou porovnáváni s lidmi těsně mladšími 65 let, jsou si obě skupiny do značné míry podobné, s výjimkou míry proočkovanosti. Pokud je očkování účinné, očekáváme, že v tomto věkovém rozmezí (60–70) pozorujeme určitou odchylku od typického trendu úmrtnosti, což znamená diskontinuitu regresní přímky ve věku 65 let. Z dat lze také vypočítat účinnost vakcíny.

Dosud pouze dvě studie vakcíny proti chřipce použily tento design: jedna ve Spojeném království (hraniční věk 65 let) a druhá v Číně (hraniční věk 70 let). Ani jedna z nich nenašla důkazy o vlivu vakcíny proti chřipce na úmrtnost nebo hospitalizaci, a to i přes podstatný nárůst míry proočkovanosti kolem hraničního věku: přibližně o 20 procentních bodů ve Spojeném království a o 30 procentních bodů v Číně.

Klíčový výsledek britské studie je uveden níže. Prudký nárůst míry proočkovanosti ve věku 65 let (levý obrázek) nebyl spojen s žádnou diskontinuitou v míře úmrtnosti (pravý obrázek).

Vzhledem k tomu, že randomizovaná studie nikdy nebude provedena, potřebujeme více takových studií, abychom zjistili, zda má vakcína proti chřipce nějaký vliv na úmrtnost související s chřipkou u starších osob. A pokud ano, jak silný (nebo slabý) je. Ve studii Faksové a kol. se její účinnost rozhodně neblížila 60 %.

V jiném článku , který byl publikován přibližně ve stejnou dobu, Faksová a kol. diskutují o svých studiích ve třech severských zemích. Píší:

„Lze použít několik doplňkových analytických návrhů. Patří mezi ně úprava poměru četnosti předchozích událostí (PERR), analýza regresní diskontinuity (RDA) a analýzy výsledků negativních kontrol. Takové přístupy umožňují kontextualizaci výsledků a mohou zlepšit robustnost zjištění.“

S tím naprosto souhlasím. Původ korekční metody, kterou jsem zde použil, lze vysledovat k úpravě PERR a těším se na výsledky regresní analýzy diskontinuity.

Promeškal jsem váš termín pro odevzdání korespondence k publikovanému článku (do 8 týdnů od online publikace) a pochybuji, že bych dokázal podat vědecký obsah ve 400 slovech, jak časopis vyžaduje. Mimochodem, obě omezení odpovídají tištěnému časopisu, nikoli vědeckému časopisu v digitální éře.

Takže zde publikuji svůj dopis. Kdyby byl publikován ve vašem časopise, autoři by odpověděli. Teď můžou mlčet. Koneckonců, jejich práce byla publikována v časopise s označením „věda“, zatímco moje ne.

S pozdravem,

Eyal Shahar, MD, MPH

Emeritní profesor

Znovu publikováno z Mediumu