V lednu 2019 New England Journal of Medicine zveřejněn studie To bylo okamžitě oslavováno jako konečný verdikt o vitaminu D: nefunguje. Studie, známá jako studie VITAL, byla rozsáhlá, dobře financovaná a vedená respektovanými vědci z Harvardu. Její závěr – že suplementace vitaminem D nesnižuje riziko invazivního karcinomu ani závažných kardiovaskulárních příhod – se rychle rozšířil v titulcích, učebnicích a klinických doporučeních.
Studie VITAL ale neselhala proto, že by selhal vitamin D. Selhala proto, že nikdy nebyla navržena tak, aby otestovala správnou otázku. Tento článek se zabývá anatomií tohoto selhání, proč je důležité a co musíme napravit, pokud chceme brát prevenci v moderní medicíně vážně.
Proces, který se neuskutečnil
Na první pohled vypadala studie VITAL bezchybně: přes 25 000 účastníků, randomizovaných a placebem kontrolovaných, testovalo 2000 IU vitaminu D3 denně po dobu 5.3 let. Primárními cílovými parametry byl výskyt jakéhokoli invazivního karcinomu a souhrn závažných kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu, mrtvice nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin).
Ale je tu jeden zásadní problém: většina účastníků neměla od začátku nedostatek vitaminu DPouze 12.7 % mělo hladiny pod 20 ng/ml, což je prahová hodnota obecně spojená se zvýšeným rizikem. Průměrná výchozí hladina byla 30.8 ng/ml – již na úrovni dostatečné hladiny nebo téměř na úrovni dostatečné. Je to ekvivalent testování, zda inzulin pomáhá lidem, kteří nemají cukrovku.
Kontrast studie dále narušuje, Účastníci ve skupině s placebem mohli užívat až 800 IU vitaminu D denně. samostatně. Do 5. roku více než 10 % placebové skupiny tento limit překračovalo. Intervence se v podstatě stala testem vysoké dávky vitaminu D versus střední dávky vitaminu D, nikoli oproti skutečné kontrole.
Připočtěte k tomu rozhodnutí použít široké, sdružené cílové parametry jako „jakýkoli invazivní karcinom“ nebo „závažné kardiovaskulární příhody“ bez ohledu na mechanismy, latenci nebo progresi specifickou pro dané stádium a studie se stává přesným nástrojem pro nalezení ničeho.
Důležitý skutečný signál, který přehlédli
Jediný záblesk přínosu se objevil v úmrtnosti na rakovinu. Zatímco míra výskytu byla mezi skupinami podobná, skupina s vitamínem D vykázala nižší míru úmrtí na rakovinu. Tento efekt se projevil až po dvou letech sledování a stal se statisticky významným po vyloučení časných úmrtí. Ještě výmluvnější bylo, že u účastníků, jejichž příčina smrti mohla být posouzena na základě lékařských záznamů (spíše než kódů úmrtních listů), byl přínos silnější.
To naznačuje biologicky pravděpodobný mechanismus: vitamín D sice nemusí zabránit vzniku rakoviny, ale může zpomalit její postup nebo snížit metastázy. Tato teorie je v souladu s preklinickými modely, které ukazují roli vitamínu D v buněčné diferenciaci, modulaci imunitního systému a potlačení angiogeneze.
A přesto studie VITAL tento signál potlačila. Článek uznal významné porušení předpokladu proporcionálních rizik v úmrtnosti na rakovinu, což byl varovný signál, že modely doby do události jsou nevhodné. Místo toho, aby autoři data upravili pomocí validních statistických modelů pro neproporcionální rizika, provedli dodatečnou analýzu dat, aby vytvořili scénář, a výsledek odmítli jako explorativní. Zároveň mimochodem zmínili, že ve skupině užívající vitamín D se vyskytlo méně pokročilých nebo metastatických druhů rakoviny – ale neposkytli žádná data.
Jak designové volby formují veřejné porozumění
Veřejná interpretace vaporizačního programu VITAL byla jednoduchá a zevrubná: vitamín D nepomáhá. Toto vnímání změnilo politiku, financování a klinické pokyny. V kombinaci s chybná politika založená na uznaných chybáchJe to nebezpečné a představuje to riziko pro veřejné zdraví.
Ale to, co studie ve skutečnosti testovala, bylo mnohem užší: Poskytují vysoké dávky vitaminu D dodatečný přínos u převážně dostatečné, vysoce dodržující, stárnoucí americké kohorty, které již bylo povoleno užívat mírné dávky samostatně? A stane se tak do 5 let?
Za těchto podmínek byl nulový výsledek předem předurčen.
To není selhání vědy. To je selhání designu studie.
Co se mělo udělat
Racionálně navržená preventivní studie by začala s rizikovou populací. To znamená nábor účastníků s potvrzeným deficitem vitaminu D, ideálně pod 20 ng/ml. Vyžadovala by přísnější kontrolu užívání doplňků stravy mimo protokol. Měřila by dosažené sérové hladiny u všech účastníků, nikoli pouze u 6% podvzorku. A účastníci by byli sledováni po dobu deseti let nebo i déle, aby odpovídali biologické latenci rakoviny.
Stejně důležité je, aby cílové parametry odrážely mechanistická očekávání. Spíše než sdružovat všechny druhy rakoviny nebo všechny kardiovaskulární příhody, měli by vědci zkoumat incidenci specifickou pro dané místo, stupeň diagnózy, progresi metastáz a mortalitu – zejména u podskupin s největší pravděpodobností prospěchu, jako jsou černošští účastníci a osoby s nízkým BMI.
Nestačí provádět rozsáhlé studie. Musí být navrženy tak, aby odpovídaly na správné otázky. Selhání studie VITAL má méně společného s vitamínem D a více s tím, jak se provádí preventivní věda: příliš zobecněné cílové parametry, podskupiny s nedostatečnou silou a nedostatečná pozornost věnovaná biologickému realismu.
Potřebujeme nové standardy:
- Cílený zápis rizikových skupin obyvatelstva
- Sledování hladiny v séru
- Jasné kontrasty mezi intervencí a kontrolou
- Sledování biomarkerů po celou dobu
- Výsledky odpovídající mechanistickým hypotézám
- Transparentní hlášení všech výsledků specifických pro danou fázi a příčinu
Žádný z TS není kontroverzní. Je pouze důsledný.
Tohle ještě není konec
Několik vysoce kvalitních metaanalýz a menších studií je v rozporu se závěry studie VITAL.
Několik vysoce kvalitních metaanalýz a randomizovaných studií je v rozporu s interpretací nulových hodnot vyvozenou ze studie VITAL. 2014 Cochrane Review zjistili, že suplementace vitaminem D, zejména cholekalciferolem (D3), byla spojena se statisticky významným 13% snížením úmrtnosti na rakovinu. Autoři dospěli k závěru, že vitamin D pravděpodobně snižuje riziko úmrtí na rakovinu v období 5–7 let, i když vliv na incidenci nebyl patrný.
Randomizovaná kontrolovaná studie v Nebrasce od Lappeho a kol.Studie zahrnující postmenopauzální ženy, které užívaly 2000 IU vitaminu D3/den a 1500 mg vápníku/den, prokázala nevýznamné 30% snížení incidence rakoviny, přičemž silnější účinky se objevily v sekundárních a stratifikovaných analýzách. Dřívější rok 2007 Studie provedená stejnou skupinou zjistila statisticky významné snížení výskytu rakoviny při kombinovaném podávání vitamínu D a vápníku.
Souhrnná data ze 17 kohort, jak uvádí McCullough a kol., ukazují silnou inverzní souvislost mezi hladinami cirkulujícího 25-hydroxyvitaminu D [25(OH)D] a rizikem kolorektálního karcinomu. Jedinci v nejvyšším kvintilu sérového 25(OH)D měli podstatně nižší riziko kolorektálního karcinomu ve srovnání s jedinci v nejnižším kvintilu, a to napříč různými populacemi.
Tato zjištění se shodují v možnosti, že vitamin D má větší pravděpodobnost vlivu na progresi a úmrtnost rakoviny než počáteční incidenci, zejména u populací s nízkými výchozími hladinami v séru nebo u rakoviny, jako je kolorektální karcinom, která vykazuje silnou biologickou reaktivitu.
Nulové studie mohou být užitečné. Pokud jsou však špatně navrženy, stávají se zbraněmi pro inferenci. Důležitá studie by měla být přeinterpretována, nikoli opakována.
Pokud si má věda znovu získat důvěru veřejnosti, musí ukázat nejen to, co zjistila, ale i to, na co se nikdy doopravdy neptala.
Reference
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D a kol. Suplementace vitaminem D pro prevenci úmrtnosti u dospělých. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D a kol. Vliv suplementace vitaminem D a vápníkem na výskyt rakoviny u starších žen: randomizovaná klinická studie. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Suplementace vitamínem D a vápníkem snižuje riziko rakoviny: výsledky randomizované studie. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ a kol. Cirkulující vitamin D a riziko kolorektálního karcinomu: mezinárodní sdružovací projekt 17 kohort. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Znovu publikováno od autora Náhradník
-
Dr. James Lyons-Weiler je vědecký pracovník a plodný autor, který má na svém kontě více než 55 recenzovaných studií a tři knihy: Ebola: Vyvíjející se příběh, Léky vs. zisky, a Environmentální a genetické příčiny autismuJe zakladatelem a generálním ředitelem Institutu pro čisté a aplikované znalosti (IPAK).
Zobrazit všechny příspěvky
