Injekční vakcíny, slizniční imunita a nekoherentní odhady účinnosti

Na rozdíl od převládajícího vysvětlení není biostatistika jen technickou aplikací statistiky na biomedicínská data. Jde o uvážlivé využití statistiky, které bere v úvahu základní biomedicínské znalosti. Proč jinak nenazývat například statistiku demografických dat „demostatistikou“ a statistiku ekonomických dat „ekostatistikou“?

V tomto příspěvku propojuji základní znalosti o mechanismu ochrany proti respiračnímu viru s odhady účinnosti vakcíny. Ukazuji, jak tyto znalosti (biologie) mohou identifikovat nesouvislé odhady (statistiky). V doslovu navrhuji vědecky odůvodněný (a politicky bezpečný) postup ze strany FDA.

Mechanismy ochrany

Ochrana proti respiračnímu viru může probíhat v epitelu horních cest dýchacích, v původním místě infekce, nebo v krvi, když selže první obranná linie. První z nich se nazývá slizniční imunita a má dvě formy: vrozenou imunitu („obecnou“) a adaptivní imunitu (proti specifickým antigenům). Druhá je primárně připisována neutralizaci sekrečních protilátek IgA v tekutině, která pokrývá nosní epitel. Tyto protilátky můžeme vnímat jako vojáky v první linii.

Pokud si přečtete články o mRNA vakcínách, narazíte na zvláštní protichůdné pohledy na jejich mechanismus ochrany. Na jedné straně se autoři snaží tvrdit, že po intramuskulární injekci existuje určitá slizniční imunita, což vypadá jako zoufalé hledání mechanismů. Na druhé straně titíž autoři zdůrazňují potřebu slizničních vakcín (nosních sprejů) k prevenci infekce. Takže, nabízejí injekčně podávané mRNA vakcíny slizniční imunitu, nebo ne?

Pravděpodobně ne. Cesta od systémové imunitní odpovědi vyvolané vakcínou k imunologické reakci v respiračních epiteliálních buňkách je nejistá a v nejlepším případě slabá. Jistě to není primární způsob ochrany proti Covidu (nebo chřipce). Mějte tento odstavec na paměti, až budeme porovnávat pozdější odhady účinnosti vakcíny proti infekci (mukozální imunita) s příznaky v případě infekce (systémová imunita).

Přirozená imunita, získaná předchozí infekcí, funguje odlišně od injekčně podávaných vakcín. První obranná linie – slizniční imunita – je připravena bojovat s pachatelem po předchozím setkání se stejným nebo podobným pachatelem. Dominantním mechanismem je ochrana před infekcí, spíše než příznaky v případě infekce. I to se teleologicky zdá dávat smysl.

Dvě užitečné rovnice

Klíčovým sledovaným ukazatelem ve studiích účinnosti vakcín byla často symptomatická infekce. Odhaduje se však vliv na výskyt symptomů. přes infekce (vakcína → infekce → příznaky). A tento účinek, pokud je měřen poměrem rizik (RR), lze rozložit na dvě složky kauzální dráhy: účinek na propuknutí infekce (mukózní imunita) krát účinek na výskyt symptomů v případě infekce (systémová imunita).

Podobně i vliv na asymptomatický Infekci lze rozložit na dvě složky: účinek na nakažení krát účinek na nemají příznaky, pokud je infikován.

V předchozích příspěvcích jsem vyvinul dvě rovnice, které nám umožňují vypočítat poměr rizika výskytu symptomů v případě infekce z poměru „rizika“ (pravděpodobnosti) asymptomatického stavu. Obě rovnice se spoléhají na podíl infekcí u příjemců placeba, kteří jsou asymptomatickí. Tento podíl nazývám „p„s dolním indexem 0.“

Pokud vakcína nezabrání infekci, tj. RR (infekce)=1, lze ukázat, že dostaneme rovnici 1.

Pokud vakcína skutečně zabrání infekci, tj. RR (infekce) < 1, dostaneme rovnici 2. Kromě p, použijeme poměr RR (asymptomatická infekce)/RR (symptomatická infekce), kterou nazývám „k“.

Tyto jednoduché rovnice nám umožňují ověřit výsledky studií účinnosti vakcín, kdykoli máme data o jejich vlivu na... asymptomatický infekce. Můžeme rozložit její účinek na symptomatická infekci na její dvě složky – slizniční imunitu a systémovou imunitu – a porovnat odhady s biologickými poznatky.

Studie přirozené imunity (Covid)

Začnu zkoumáním výsledků studie o vlivu předchozí infekce Covidem, nikoli očkování.

Níže uvedená tabulka ukazuje data z papírV tomto případě umožňují nezpracovaná data přímý výpočet všech sledovaných poměrů rizika. Zvýrazněna jsou dvě klíčová čísla. Přibližně 40 % infekcí v populaci bez přirozené ochrany (bez předchozí infekce) bylo asymptomatických.

Rozklad RR (symptomatická infekce), zjistíme, že hlavní složkou je ochrana proti infekci (RR=0.18, VE=82 %). Ochrana proti symptomům v případě infekce je blízká nule (RR=0.85, VE = 15 %).

Následující tabulka ukazuje výsledky založené na rovnici 2; jsou shodné s očekáváním (tj. potvrzují rovnici).

Tyto výsledky odpovídají našim znalostem o přirozené imunitě proti respiračním virům, z nichž většina je slizniční imunita.

První dávka v klinické studii společnosti Pfizer (do druhé)

Data byla převzata z předchozího příspěvku o slavné studii společnosti Pfizer s vakcínou mRNA proti Covidu. Za zmínku stojí, že frekvence asymptomatických infekcí v placebové skupině byla 40 %, což je shodné s frekvencí v populaci bez přirozené ochrany (výše).

První řádek ukazuje nesouvislé výsledky. Na základě základních znalostí je nepravděpodobné, že by intramuskulární injekce vakcíny s mRNA proti Covidu fungovala výhradně prostřednictvím snížení rizika infekce (mukozální imunita).

A víme, proč jsou tyto výsledky chybné. Vstupní odhady – 0.6 a 0.5 – jsou oba chybné.

První je chybný, protože krevní test k detekci protilátek anti-N nezaznamenává mnohem více postvakcinačních infekcí než infekcí po placebu. Druhý je chybný, protože v očkované skupině dochází k podhodnocení symptomatických případů. Podrobné vysvětlení a zdůvodnění korekčních faktorů naleznete v předchozích příspěvcích.

Po korekci (výše) pozorujeme jeden výsledek, který odpovídá základním biologickým znalostem: žádná ochrana před nákazou. Vliv na příznaky v případě infekce je 0.66 (VE=34 %), což je horní hranice, protože korekční faktor (x1.3) je konzervativní.

Takže buď první dávka téměř nic neudělala, nebo zázračně poskytla... téměř dokonalá ochrana po 12 dnech jak jsem již ukázal. Který z nich to byl?

Druhá dávka ve studii Pfizer (až o měsíc později)

V tomto intervalu byla frekvence asymptomatických infekcí v placebové skupině přibližně 50 %. Odhady vstupního poměru rizika (0.5 a 0.08) pocházejí z údajů společnosti Pfizer (přibližně).

První řádek opět ukazuje nesouvislé výsledky: silný účinek proti infekci (mukózní imunita), který je co do rozsahu shodný s účinkem na symptomy v případě infekce. Ani ti nejzaujatější by tuto dvojici čísel neobhájili.

I při použití stejných korekčních faktorů jako dříve se odhady liší, ale stále pozorujeme přibližně 30% účinnost proti infekci a 85% proti vzniku příznaků v případě infekce. (S použitím p = 0.4, korigované hodnoty jsou 44 % a 82 %.)

Měli bychom důvěřovat poměru rizika infekce po druhé dávce (0.68), když odhad po první dávce byl nulový (0.99)? Spustila druhá dávka nějakou slizniční imunitu, kterou první dávka vůbec nevyvolala? Takhle nefunguje ani biologie.

Za předpokladu, že intramuskulární injekce nemá žádný vliv na infekci, dostáváme 25% účinnost (RR=0.75) proti symptomům, pokud je infikován (dolní řádek). Analýza citlivosti byla za tohoto předpokladu prezentována v Předchozí příspěvek.

Vakcína proti chřipce

Každý rok zpráva CDC odhady účinnosti vakcíny proti chřipce, která byla podána v minulé chřipkové sezóně. Tyto odhady jsou odvozeny z návrhu s negativním testem a odrážejí vliv na symptomatickou infekci. Ve většině let účinnost vakcíny nepřesahuje 50 %, konkrétně RR(symptomatická infekce) > 0.5. Vliv na asymptomatickou infekci chřipkou nelze z návrhu s negativním testem odhadnout.

Nedávná papír uvádí vzácně dostupná data z kohortové studie: vliv vakcíny proti chřipce v letech 2022–2023 na symptomatickou infekci (VE = 38 %, RR=0.62) a asymptomatická infekce (VE = 13 %, RR=0.87). Výsledky byly založeny na poměrech měr, ale předpokládám, že poměry rizika (pravděpodobnosti) byly podobné.

Autoři uvádějí frekvenci asymptomatických infekcí v celé kohortě (25 %) a nemáme k dispozici hodnotu pPokud nicméně vakcína zabraňuje příznakům při infekci, musí být podíl asymptomatických infekcí u neočkovaných menší než v celé kohortě. Existují dvě možné hodnoty p dávají téměř identické výsledky (tabulka, horní část).

Dostáváme nesouvislé odhady. Intramuskulární injekce snížila riziko symptomatické chřipky pouze snížením rizika infekce (mukozální imunita). Pokud odmítneme tento nepravděpodobný předpoklad, jedná se o marnou vakcínu (tabulka, spodní část).

Epilog

Je načase, aby FDA provedla zásadní revizi schvalování vakcíny proti Covidu a vakcíny proti chřipce. Nestačí prokázat účinnost proti symptomatické infekci negativním testem nebo rostoucími titry protilátek. Potřebují vidět odhady účinnosti proti... asymptomatický infekce k rozlišení koherentních výsledků od nekoherentních výsledků. Jak je zde ukázáno, ty druhé byly běžné.

Republished from Střední