Nemůžeme důvěřovat odhadům CDC o účinnosti vakcíny proti chřipce

CDC každoročně zveřejňuje odhad účinnosti vakcíny proti chřipce v předchozí chřipkové sezóně. Ředitel NIH nedávno kritizoval design s negativními testy, ze kterého jsou odhady odvozeny. Měl pravdu. Základní premisa tohoto designu je dvousečná zbraň: na jedné straně by omezení vzorku na osoby, které vyhledaly lékařskou péči, mohlo snížit zmatení způsobené vyhledáváním zdravotní péče; na druhé straně by toto omezení mohlo přidat další typ zkreslení – kolizní zkreslení – které není tak široce uznáváno. Čisté zkreslení zůstává neznámé.

To však není jediný nedostatek studií případů a kontrol s negativními výsledky testů vakcíny proti chřipce. V tomto příspěvku odhalím nejisté výsledky rozsáhlé studie vakcíny proti chřipce z let 2022–2023, kdy byla vakcína dobře srovnatelná s dominantním kmenem. Studie byla založena na síti VISION Vaccine Effectiveness Network , jedné z několika sítí, které spolupracují s CDC. Níže jsou uvedeny publikované výsledky.

Matoucí z důvodu rizika infekce

Riziko infekce se během chřipkové sezóny vždy mění. Vysoké bylo v období od října do prosince 2022 a nízké v období od ledna do března 2023 (obrázek).

Vzhledem k měnícímu se riziku infekce vyžaduje platné srovnání očkovaných a neočkovaných podobné rozložení obou populací v čase. To není pravda, protože očkování je spojeno s kalendářním časem (zavádění).

[Autoři ukazují stav očkování v době vyhledání péče, ale většina lidí se nechala očkovat do konce prosince a procento očkovaných se v lednu ustálilo na přibližně 45 % setkání.]

Jak je uvedeno níže (tabulka), podíl očkované populace v období od října do prosince (47 %), tedy v období vysokého základního rizika, byl nižší než srovnatelný podíl neočkované populace (61 %). Doplňkové podíly v období ledna až března, tedy v období nízkého rizika, byly samozřejmě opačné: 53 % oproti 39 %.

Z technického hlediska očkované osoby nashromáždily delší dobu expozice, když bylo základní riziko infekce nízké (53 %), a neočkované osoby nashromáždily delší dobu expozice, když bylo základní riziko vysoké (61 %). Navíc, protože autoři vyloučili události, ke kterým došlo do dvou týdnů po očkování, ti, kteří byli očkováni ve druhé polovině prosince 2022, přispěli událostmi pouze v lednu 2023, tedy v době s nižším rizikem. K tomuto analytickému rozhodnutí se vrátím v další části.

Je snadné pochopit zkreslení (levá tabulka níže), pokud vezmeme v úvahu extrémní příklad, kdy nikdo nebyl očkován v prvním období a všem byl na začátku druhého období injekčně podán fyziologický roztok (pravá tabulka). Pokud porovnáme míru infekce u „očkovaných“ s mírou u „neočkovaných“, injekce fyziologického roztoku by se zdála účinná…

Tato zkreslenost byla vysvětlena v kontextu vakcín proti covidu během pandemie a byla prokázána ve studii z kanadského Ontaria. Pokud vím, nebyla oceněna v kontextu vakcíny proti chřipce, kde zavádění obvykle následuje po rostoucí vlně a je dokončeno kolem zimního vrcholu.

Matoucím časovým trendům v pozadí rizika se lze v kohortovém designu vyhnout tak, že se neočkovaná osoba v den očkování porovná s očkovanou osobou (a pozorování se ukončí, když je neočkovaná osoba, pokud ano).

Nesmrtelné časové zkreslení

Jak jsem již zmínil, autoři některé události vyloučili. Píší:

„Události u pacientů s dokumentovaným očkováním <14 dní před indexovým datem byly vyloučeny. Indexové datum bylo definováno jako dřívější z následujících dnů: související test na chřipku nebo návštěva pohotovosti/UC či datum přijetí.“

Vyloučení časných událostí u očkovaných je dobře známým zdrojem zkreslení , které vede k inverzní souvislosti s očkováním a přidává složku zkreslení k odhadovanému efektu. Jak název – zkreslení nesmrtelné doby – tak i mechanismus jsou příliš technické na to, aby se zde vysvětlovaly.

Nedávno jsem ve studii vakcíny proti covidu v Kataru ukázal , jak fungovalo zkreslení v důsledku nesmrtelnosti v čase. Odstranění tohoto zkreslení, zahrnutím těchto raných událostí, drasticky změnilo odhady účinnosti, někdy snížilo čísla až na polovinu. Pokud by toto zkreslení bylo odstraněno ve studii vakcíny proti chřipce, odhady účinnosti v rozmezí 30 % až 40 % by se mohly změnit na 20 % nebo méně.

Kolik časných událostí bylo vyloučeno? Pravděpodobně mnoho, ale jejich počet je skryt. Podle vývojového diagramu bylo vyloučeno téměř 2 000 ambulantních návštěv, protože očkování proběhlo 1–13 dní před datem indexu nebo nebyl znám status očkování. Bez rozpisu.

Jak velká část odhadované účinnosti v síti VISION je způsobena kombinací nesmrtelného časového zkreslení a matoucích časových trendů v riziku pozadí? Nemohu nabídnout kvantitativní odpověď, ale rozhodně se jedná o velkou, ne-li veškerou souvislost. Jinde jsem prokázal nulovou účinnost vakcíny proti chřipce v dané sezóně opětovnou analýzou dat z kohortové studie, která uváděla účinnost jak proti symptomatické, tak proti asymptomatické infekci.

Ve studii jsou i další sporná zjištění, o kterých bude řeč ve zbytku příspěvku.

Nižší účinnost proti hospitalizaci?

Níže uvedená tabulka ukazuje neupravené a upravené odhady účinnosti vakcíny proti ambulantní návštěvě (vlevo) a hospitalizaci (vpravo), celkově a v různých vrstvách.

Upravené odhady hospitalizace (sloupec D) byly téměř vždy menší než upravené odhady pro ambulantní návštěvu (sloupec B). To je neobvyklé. Očekáváme podobné nebo silnější účinky se zvýšenou závažností (ambulantní až hospitalizovaný pacient), protože každý krok přidává další multiplikátor poměru rizik (≤1) ze dvou sekvencí podmíněných pravděpodobností. Jaké je vysvětlení? Co k tomuto tématu říkají autoři?

Zaprvé píší, že „nalezli podobné VE v rámci stejných zdravotnických systémů v ambulantním i lůžkovém prostředí“.

Podobné? Je trvale nižší účinnost, někdy i podstatně nižší, přesně popsána jako „podobná“?

Za druhé, uznávají, že je něco neočekávaného, ​​a mají problém s poskytnutím (nepřesvědčivých) vysvětlení.

Zkreslení zdravých očkovaných

Ve většině analýz ambulantních pacientů a ve všech analýzách hospitalizací byla odhadovaná účinnost po adjustaci nižší (sloupce A vs. B; sloupce C vs. D). Vysvětlení spočívá v matoucím zkreslení. Očkovaní byli zdravější než neočkovaní, a proto alespoň část neupravené asociace odráží lepší zdravotní stav očkovaných, což poskytovalo určitou ochranu.

Zkreslení zdravých očkovaných je dobře známé. (V kontextu vakcín proti covidu jsem tomuto tématu věnoval mnoho příspěvků .) Bohužel ho nelze zcela odstranit regresními modely, bez ohledu na to, jak sofistikované jsou. Některé aspekty zdravotního stavu nejsou měřenými proměnnými zachyceny. Takzvané upravené odhady jsou stále zkreslené.

Jaké modely?

Autoři píší:

„Modely byly upraveny o předem specifikované zkreslující faktory, včetně věku, místa studie a kalendářního času, a také o jakoukoli kovariátní proměnnou s SMD > 0.20. Věk a kalendářní čas byly modelovány jako přirozené kubické spline proměnné. Inverzní váhy pravděpodobnosti očkování (IPVW) byly také odhadnuty pomocí zobecněných posílených regresních stromů a použity v logistických regresních modelech k zohlednění dalších nerovnováh mezi očkovanými a neočkovanými skupinami.“

Autoři použili neobvykle složité modely, které zahrnovaly klasické kovariáty (některé v nelineární formě) plus inverzní pravděpodobnost vážení léčby (IPTW) k zohlednění „dodatečné nerovnováhy“. Není jasné, jak byla „dodatečná nerovnováha“ detekována a které proměnné byly použity k výpočtu vah. Nikdo by nebyl schopen replikovat jejich analýzu na základě tohoto popisu, i kdyby dostal datovou sadu.

Vyšší účinnost u starších osob?

Další sada sporných výsledků je uvedena níže. Byla uvedena v abstraktu.

U starších osob obvykle očekáváme nižší účinnost kvůli oslabené imunitní odpovědi s věkem. U starších osob skutečně pozorujeme poněkud menší VE proti ambulantním návštěvám (41 % vs. 45 %). Nečekaně je však účinnost proti hospitalizaci u starších osob mnohem silnější (41 % vs. 23 %). Je to důvěryhodný výsledek?

Autoři si zjevně všimli zvláštních výsledků a tvrdí, že „VE podle věkových skupin nelze přímo srovnávat, protože většina mladých dospělých dostávala standardní dávky inaktivovaných vakcín a většina starších dospělých dostávala zesílené produkty, jako jsou vysokodávkové inaktivované nebo adjuvované vakcíny.“

Toto vysvětlení nevysvětluje, proč byl pozoruhodný přínos „zesílených přípravků“ pozorován pouze u hospitalizace. Autoři dokonce připouštějí: „Přestože většina očkovaných starších dospělých dostávala zesílené vakcíny, byla VE [u ambulantních pacientů] podobná ve srovnání s mladšími dospělými, kteří většinou dostávali standardní dávky inaktivovaných vakcín.“

Stručně řečeno, tato zjištění zůstávají nevysvětlená. Nelze jim věřit.

Výsledky hospitalizovaných pacientů s chřipkou

Ačkoli to není výslovně uvedeno, autoři ukazují soubor výsledků z vnořeného kohortového designu.

Oni píší:

„Jako sekundární cíl, abychom zjistili, zda se charakteristiky pacientů a výsledky hospitalizace lišily mezi očkovanými a neočkovanými případy chřipky pozitivními, jsme porovnali podíly pacientů se závažnějšími klinickými výsledky podle statusu očkování proti chřipce stratifikovaných podle věku (18–64, ≥65 let)…“

Jinými slovy, porovnávali výsledky, včetně úmrtí, hospitalizovaných pacientů s chřipkou podle jejich očkovacího statusu. Bohužel se nepokusili o úpravu podle výchozích charakteristik, takže závěr je omezený. Zaměřím se na úmrtnost u starších osob (téměř 70 % všech úmrtí).

V populaci hospitalizovaných starších pacientů s chřipkou byli očkovaní starší a nemocnější než neočkovaní, ale rozdíly byly obecně malé. Úmrtnost neočkovaných byla o 50 % vyšší: poměr rizik = 4.0/2.7 = 1.5. Ačkoli není možná žádná formální úprava, můžeme zkusit několik hypotetických příkladů.

Předpokládejme, že očkování bylo užitečné a skutečný účinek se pohyboval v rozmezí od 0.5 do 0.75 (50% až 25% účinnost proti úmrtí), pokud je starší člověk hospitalizován kvůli chřipce. Pak by matoucí faktory měly změnit poměr rizik z 0.75 (pravda) nebo 0.5 (pravda) na 1.5 (zkreslené), což je dvojnásobný (1.5/0.75) nebo trojnásobný (1.5/0.5) posun na stupnici poměru. Pokud je to pravda, je to extrémní matoucí faktor, možná silnější, než by se dalo očekávat na základě hlášených rozdílů ve věku a některých základních charakteristik. Nabízela vakcína proti chřipce těmto pacientům nějakou ochranu?

Je zajímavé číst, jak autoři popisují tato data. Píší:

„Výchozí demografické charakteristiky a základní zdravotní stavy byly v rámci této věkové kategorie podobné u očkovaných i neočkovaných skupin… Procento pacientů s vážnými klinickými následky v nemocnici, včetně přijetí na JIP, podání intravenózní vakcíny nebo úmrtí, bylo napříč očkovanými skupinami podobné.“

Ani netvrdí žádný skrytý přínos. Nepředpokládají žádné smysluplné zkreslení, ale považují rozdílnou úmrtnost (4.0 % vs. 2.7 %) za „podobnou“. Pokud se budeme řídit jejich uvažováním, můžeme se ptát, zda očkování u těchto pacientů zvýšilo riziko úmrtí.

Epilog

Rozhodl jsem se podrobněji prozkoumat jeden článek, spíše než kritizovat generickou metodologii, protože tento článek prokázal řadu problémů, z nichž některé jsou společné i dalším studiím vakcíny proti chřipce provedeným CDC.

Vzhledem k tomu, že randomizované studie nebudou nikdy provedeny, je třeba hledat jiné designy studií. V předchozích příspěvcích jsem zmínil dvě možnosti: 1) Kohortová studie se dvěma výsledky: symptomatická infekce a asymptomatická infekce; 2) Design s regresní diskontinuitou . Ani jeden z nich zatím neprokázal slibné účinky každoročního očkování proti chřipce.

Znovu publikováno z Mediumu