Zasedání poradního panelu CDC pro vakcíny minulý týden se v nedávné paměti nepodobalo žádnému jinému.
Jednalo se o první plné zasedání nově vytvořeného Poradního výboru pro imunizační postupy (ACIP) – panelu, který nyní kompletně vybírá ministr zdravotnictví Robert F. Kennedy Jr. a jehož úkolem je obnovit důvěru veřejnosti v očkovací politiku.
Během dvou dnů se výbor zabýval ožehavými tématy, jako je bezpečnost vakcín proti covidu-19, thimerosal v očkovacích látkách proti chřipce a přípravy na budoucí hrozby infekčních onemocnění.
Výbor však rozdělilo jediné hlasování – o tom, zda doporučit nově schválený produkt s názvem clesrovimab.
Clesrovimab, prodávaný pod názvem Enflonsia, není vakcína. Jedná se o dlouhodobě působící monoklonální protilátku určenou k prevenci závažného onemocnění RSV u novorozenců během jejich první sezóny RSV.
CDC navrhlo nabídnout ji všem kojencům mladším osmi měsíců, jejichž matky nedostaly vakcínu proti RSV v pozdním těhotenství.
Dva členové poradního panelu – Dr. Retsef Levi a Dr. Vicky Pebsworthová – hlasovali „ne“.
Levi není nováčkem v oblasti zvažování rizik. Jako profesor na MIT s rozsáhlými zkušenostmi v oblasti datové analýzy a rozhodování na základě rizik prostudoval pět klinických studií monoklonálních protilátka proti RSV, včetně klesrovimabu a jeho předchůdce nirsevimabu.
Jeho zjištění ho přimělo k zamyšlení – v každé studii došlo v léčebných skupinách k více úmrtím kojenců než v kontrolních ramenech.
Levi uznal, že studie byly malé a neměly dostatečnou sílu k odhalení „statistických“ rozdílů v úmrtnosti – ale konzistenci této nerovnováhy bylo těžké ignorovat.
Mezi úmrtími byly vzácné případy gastroenteritidy u jinak zdravých dětí – události, které se vzpíraly snadnému vysvětlení.
„Čtyři různé studie ukazují, že úmrtí směřují stejným směrem,“ řekl na schůzi. „Neměli bychom se obávat, že by mohly existovat nějaké potenciální bezpečnostní signály?“
Ještě více ho znepokojilo, že CDC tato data výboru nepředložilo.
Krátce před hlasováním Levi promluvil nejen jako vědec, ale i jako otec. „Jsem vědec, ale také otec šesti dětí… Kdybych měl předčasně narozené dítě, možná bych to zvážil. Ale dát to zdravému novorozenci? Měl bych obavy, že to použijeme.“
Zbytek výboru hlasoval pro doporučení produktu.
V následujících dnech po schůzi spolupředseda výboru Dr. Robert Malone rozvedl své zdůvodnění v… veřejný příspěvek.
Uznal, že riziko RSV u kojenců je nízké – postihuje přibližně 2 až 3 procenta dětí – ale uvedl, že nejzávažnější případy se vyskytují u kojenců bez známých rizikových faktorů. To znemožňuje předpovědět, kdo bude postižen nejvíce.
„To se může zdát jako malé číslo – pokud mezi ně nepatří i vaše dítě,“ napsala Maloneová.
„Rizika injekcí protilátek jsou mnohem nižší než riziko, že vaše jinak zdravé dítě bude jedním z těch nešťastných pár, u kterých se rozvine závažné onemocnění RSV,“ dodal.
Pro něj bylo toto široké doporučení pragmatickou reakcí na nepředvídatelnou nemoc. Vzhledem k tomu, že nebylo možné vědět, které děti by mohly kriticky onemocnět, nabízela jednorázová dávka s dlouhodobým účinkem před sezónou RSV určitou míru ochrany.
Levi to ale viděl jinak.
Neměl pocit, že by FDA, CDC ani Merck – výrobce produktu – dostatečně řešily nerovnováhu ve studiích. Zjištění nebyla statisticky přesvědčivá, ale podle Leviho názoru byla příliš konzistentní na to, aby se dala zavrhnout.
Levi místo toho prosazoval preventivní přístup k intervenci zaměřené na zdravé donošené novorozence.
V tomto exkluzivním rozhovoru Levi rozebírá data, která formovala jeho nesouhlasné hlasování, a zamýšlí se nad zodpovědností, která s sebou nese odpor většiny.
👉 Přečtěte si celý rozhovor s Dr. Retsefem Levim – upraveno pro stručnost.
DEMASI: Je těžké hlasovat proti ostatním členům panelu, když vás předseda vyzve, abyste hlasovali jeden po druhém?
LEVINepovažuji to za hlasování. proti moji kolegové z panelu. Každý z nás je tam proto, abychom se co nejlépe rozhodli na základě vlastního vědeckého chápání a úsudku. Opravdu věřím v hodnotu debaty – je zdravá pro funkční tým. Nemusíme se neustále shodovat. Ve skutečnosti je důležitý i nesouhlas.
A akceptuji, že jako součást týmu někdy rozhodnutí nebude takové, jaké si osobně myslíte, že by mělo být. Ale z dlouhodobého hlediska skutečně věřím, že funkční tým, který diskutuje a přináší různé názory, je skutečně vítězná strategie.
DEMASI: Takže si nemyslíte, že to vyvíjí tlak na jednotlivce, aby se přizpůsobili tomu, jak hlasují ostatní členové panelu?
LEVIMyslím, že zmiňujete velmi dobrý postřeh. Ve funkčních týmech by se to nemělo dít – neměl by tam být tlak. Protože jinak skončíte se skupinovým myšlením, že? A to je velmi špatná věc. Když se podíváte na některá z hlavních selhání organizací a systémů, pramení ze skupinového myšlení. Takže si myslím, že funkční, vysoce výkonný tým se správnou kulturou by měl lidem umožnit nesouhlasit – a přesto spolupracovat.
DEMASI: Nahlédněte do zákulisí. Jdete na schůzi s vědomím, jak bude každý z vás hlasovat? Diskutujete o tom, jak budete hlasovat, před veřejnou schůzí?
LEVIJistě, o problémech diskutujeme – ale zaměřujeme se na fakta, data. Nediskutujeme o věcech s cílem předem učinit konečné rozhodnutí. A rozhodně se nesnažíme dosáhnout konsensu za zavřenými dveřmi a pak na veřejném zasedání dělat divadlo. Abych byl upřímný, nebyl jsem si jistý, jak budou moji kolegové hlasovat.
DEMASI: Myslíte si, že byste mohli přijít na schůzi s myšlenkou, že budete hlasovat jedním směrem, a pak se v den schůze nechat ovlivnit důkazy a na poslední chvíli svůj hlas změnit?
LEVIRozhodně. Protože diskuse neprobíhá jen mezi členy ACIP. Všichni se účastníme diskuse se zaměstnanci a výzkumníky z CDC, FDA a mnoha dalších organizací, které nehlasují. Přinášejí názory a data, která by mohla potenciálně ovlivnit naše hlasování.
DEMASI: Můžete vysvětlit, proč jste se v otázce monoklonálních antigenů RSV rozcházel s názorem většiny ostatních členů panelu?
LEVIDovolte mi tedy ustoupit. Při rozhodování, zda doporučit nějaký produkt, se musíte nejprve podívat na jeho výhody. A v tomto případě je opravdu důležité si uvědomit, že mluvíme o podávání zdravým dětem – ne dětem s vysokým rizikem. Nejedná se o pacienty s terminálním stádiem rakoviny. Jsou to zdravé děti. Takže výhody musí jasně převažovat nad škodami.
DEMASI: Správně, rozumím.
LEVIVýhody nám byly prezentovány jako snížení hospitalizací souvisejících s RSV. Což zní důležitě – nikdo nechce děti v nemocnici – ale údaje o hospitalizaci nebyly dostatečně podrobné. Dítě by mohlo jít do nemocnice jen proto, aby bylo pod dohledem. Ale co opravdu potřebujeme vědět, je, kolik z nich skutečně potřebovalo intervenci? Kyslík? Přijetí na JIP? Jak vážné to může být?
DEMASI: Aha, dobře… rozumím.
LEVIProtože když zvažujete závažné nežádoucí účinky – věci, které mění život, vyžadují hospitalizaci nebo vedou k úmrtí – musíte se ujistit, že tyto účinky nepřevažují nad závažností samotného onemocnění. Vím, že se opakuji, ale doporučujeme nový produkt zdravým dětem – přínosy musí daleko převažovat nad škodami.
DEMASI: Ale můj dojem, když jsem poslouchal CDC, byl, že hospitalizují se až zdravé děti…
LEVIAno – protože většina dětí se naštěstí narodí zdravá. Důležitější otázkou ale je, jaké je riziko, že zdravé dítě skutečně skončí s těžkým onemocněním plic nebo zemře na RSV. Ve skutečnosti je to poměrně vzácné – naštěstí v rozvinutých zemích. Takže si musíte dávat pozor, aby závažné nežádoucí účinky monoklonální protilátky nepřevážily skutečnou zátěž onemocnění.
DEMASI: To dává naprostý smysl. Takže jste si zjevně myslel, že závažné nežádoucí účinky hlášené po použití produktu byly alarmující?
LEVIAno, udělal jsem to. Když jsem se podíval na studie podobného produktu – produktu společnosti Sanofi, který je v podstatě stejný – viděl jsem opakující se trend; tedy více úmrtí v léčené skupině než v kontrolní skupině a také více závažných nežádoucích účinků nervového systému.
DEMASI: Pamatuji si, že jste zmínil/a, že existuje „nerovnováha“ v počtu úmrtí... vzestupný trend napříč čtyřmi nebo pěti studiemi?
LEVIAno. Každá ze studií byla malá, ale vykazovaly stejný vzestupný trend v absolutním počtu úmrtí. Například v klíčové studii společnosti Sanofi byl poměr 2:1 – intervence versus placebo – a v intervenční skupině bylo pět úmrtí, v placebové skupině žádné. V další studii 2:1, která se zaměřila na předčasně narozené děti a děti s komorbiditami, testovali novou intervenci v porovnání se současným standardem péče – další monoklonální protilátkou s krátkým účinkem – a opět bylo v monoklonální skupině pět úmrtí a v kontrolní skupině pouze jedno. Dokonce i ve studii společnosti Merck s clesrovimabem, také v poměru 2:1 – té, o které jsme hlasovali – bylo 7 úmrtí v léčebné skupině a 3 úmrtí v placebové skupině. Také probíhá studie 1:1 proti standardní péči a hlásila 8 úmrtí v intervenční skupině oproti 4 ve standardní péči. To znamená dvojnásobný počet úmrtí.
DEMASI: Ale sám jste uznal, že studie byly příliš malé na to, aby se z nich dalo získat přesný statistický výpočet. Někdo z FDA dokonce řekl, že čísla jsou příliš nízká na to, aby se z nich dalo získat cokoli statisticky smysluplného…
LEVIAno – ale nebyly to jen úmrtí, co mě znepokojovalo. V intervenčních ramenech napříč studiemi byl také konzistentně nadbytek problémů s nervovým systémem, například záchvaty. A tyto závažné nežádoucí účinky se v různých studiích objevovaly znovu a znovu. Když jsem se podíval na postmarketingovou analýzu bezpečnosti, kterou provedlo CDC, žádný z těchto nežádoucích účinků se řádně nezabývali – protože se zaměřovali pouze na sedm dní po intervenci a úmrtí vůbec nezohledňovali.
DEMASI: Počkej, co? Děláš si legraci? Jen sedm dní?
LEVIAno. Proto jsem měl pocit, že pokračování v obecném doporučení pro všechny zdravé děti nebylo dostatečně preventivním přístupem. Neřešilo to řádně obavy ani potenciální bezpečnostní signály, které podle mě vidíme.
DEMASI: Slyšel jsem je během schůze říkat, že analyzovali všechna úmrtí v klinických studiích a zjistili, že *žádné* z nich nesouviselo s produktem. Žádné. Co jste si pomyslel, když jste slyšel tato prohlášení?
LEVIMyslím, že tyto věci vyžadují mnohem podrobnější diskusi. Z mých zkušeností vím, že regulační data – popisy – neobsahují dostatek informací k tomu, aby bylo možné tato rozhodnutí učinit s jistotou. Takže ano, slyšel jsem je říkat, že události spolu nesouvisely, ale nechápu, jak si tím někdo může být tak jistý. Existují věci jako syndrom náhlého úmrtí kojenců (SIDS) – jak si můžete být jisti, že to spolu nesouviselo? Pokud je v jedné studii nerovnováha, možná je to náhoda. Ale pokud stejnou nerovnováhu vidíte napříč více studiemi – jakou smůlu můžete mít?
DEMASI: Takže mi udělejte legraci – proč prostě neřeknout výrobcům: „Tyto studie nejsou dostatečně rozsáhlé ani dostatečně dlouhé, aby podpořily doporučení. Vraťte se a proveďte studie pořádně“... nemůžete to prostě požadovat?
LEVIMyslím, že se dotýkáte něčeho mnohem zásadnějšího, než o čem jsme diskutovali na ACIP. Náš současný systém schvalování produktů – zejména těch, které jsou určeny pro zdravé děti – je třeba vylepšit. To začíná u FDA a pokračuje u NIH a také u CDC.
V této situaci neexistuje důvod, proč bychom nemohli požádat výrobce nebo vládu o provedení rozsáhlé studie, která by rychle objasnila jak škody, tak i přínosy. V systému je třeba mnoho věcí přehodnotit a ACIP je toho součástí.
DEMASI: Dobře. Chápu, že tento produkt už byl schválen FDA – ale proč FDA nepožadovala provedení větších a delších studií před schválením produktu?
LEVITo je velmi dobrý argument. A jsem si jistý, že lidé v FDA o tom přemýšlejí. Mám podezření, že FDA projde určitými změnami – a myslím, že o tom v budoucnu uslyšíme více.
DEMASI: Vím, že panel hlasoval pro vakcíny proti chřipce bez thimerosalu, ale mnohé překvapilo, že jste také podpořil doporučení vakcíny proti chřipce pro všechny starší šesti měsíců, vzhledem k její velmi nízké účinnosti.
LEVI: Myslím, že v tom jsou určité nuance. Na schůzi jsem řekl, že potřebujeme lepší důkazy o účinnosti – něco víc než jen data z imunologických přemostění nebo současné analýzy účinnosti založené na retrospektivních observačních datech.
DEMASI: Správně, ale tolik se mluví o požadavku na „zlaté standardy“ studií – tak proč se stále spoléháme na data z imunobridizace?
LEVI: Jsme nová skupina. Měli jsme velmi omezený čas na to, abychom důkladně pochopili každý problém. I když chcete něco změnit, je důležité nejprve pochopit důvody současného stavu. Nemůžeme se do toho spěchat a začít všechno přepisovat. Bude zde pracovní skupina pro chřipku a myslím, že jsme již signalizovali potřebu silnějších údajů o účinnosti. Ale musí to projít řádným procesem.
DEMASI: Myslím, že někteří lidé očekávali, že ACIP prostě vstoupí na první schůzi a bude požadovat okamžitý zákaz mRNA vakcín. Byla to jen fantazie?
LEVI: Řeknu to takto – někteří lidé si mysleli, že přijdeme a hned všechno změníme. Ale to by bylo naivní a upřímně řečeno nezodpovědné. Musíme si udělat čas na studium, promyšlení, pochopení současného stavu a pak spolupracovat s CDC a dalšími na dosažení zlepšení.
DEMASI: Ale hrát si na ďáblova advokáta v otázce mRNA vakcíny – nemáme už teď dostatek dat? Proč nepozastavit doporučení ohledně mRNA vakcíny hned teď, aby nebylo poškozeno více lidí?
LEVI: Nechci předbíhat budoucí schůze ani hlasování. Lidé znají mé osobní názory na mRNA vakcíny. Ale když jste součástí výboru, jako je ACIP, je zásadní zapojit správné zúčastněné strany a dodržovat správný postup. Některé otázky jsou, jak zdůrazňujete, zjevně časově citlivé a my jsme odhodláni je proaktivně řešit. Musíme to ale také dělat správným způsobem a těmto otázkám se budeme v příštích několika měsících věnovat v pracovní skupině pro vakcíny proti covidu.
DEMASI: Je na nás vyvíjen velký tlak – z obou stran…
LEVI: Ano, je zde tlak a hluk – zčásti oprávněný – ale výbor se musí soustředit a vést řádný proces.
DEMASI: Dobře, děkuji za váš čas, doktore Levi..
LEVI: Není zač.
Znovu publikováno od autora Náhradník
-
Maryanne Demasi, 2023 Brownstone Fellow, je investigativní lékařská reportérka s doktorátem v revmatologii, která píše pro online média a špičkové lékařské časopisy. Více než deset let produkovala televizní dokumenty pro Australian Broadcasting Corporation (ABC) a pracovala jako textařka projevů a politická poradkyně jihoaustralského ministra vědy.
Zobrazit všechny příspěvky
