Bezpečnostní záznamy za včasným varováním Izraele před myokarditidou pro globální zdravotnické orgány

Izraelské ministerstvo zdravotnictví 28. února 2021 upozornilo zdravotnické orgány na obou stranách Atlantiku na nově vznikající signál týkající se srdeční bezpečnosti po zavedení vakcíny Pfizer proti Covid-19.

Varování přišlo jen něco málo přes dva měsíce poté, co Izrael spustil jednu z nejrychlejších očkovacích kampaní na světě, čímž se země dostala do popředí globálního zavádění.

Toho dne ministerstvo informovalo Evropskou agenturu pro léčivé přípravky , že vyšetřuje „bezpečnostní signál myokarditidy/perimyokarditidy u mladší populace (16–30 let)“ a že již obdrželo hlášení o přibližně 40 případech. V interním memorandu CDC z téhož dne bylo uvedeno, že Izrael zaznamenává „velký počet hlášení o myokarditidě, zejména u mladých lidí“, a hledá kontakty v CDC a FDA, aby tuto záležitost prodiskutoval. Zpráva byla označena jako „Důležitost: Vysoká“.

O tři dny později Dr. Roee Singer, zástupce ředitele epidemiologie na izraelském ministerstvu zdravotnictví, napsal přímo CDC : „Krátce po očkování vakcínou Pfizer proti COVID-19 pozorujeme u mladých jedinců velký počet případů myokarditidy a perikarditidy. Rádi bychom tuto problematiku prodiskutovali s příslušným odborníkem z CDC.“

Byl to v každém smyslu moment, kdy si člověk řekl: „Houstone, máme problém.“

Ozval se poplach. Ale co přesně izraelští zdravotníci viděli, že k tomu došlo? A kdy a jak bylo toto varování sděleno lékařům a veřejnosti?

Naše nově publikovaná studie v časopise EXCLI Journal odhaluje a analyzuje interní soubor farmakovigilance izraelského ministerstva zdravotnictví, který nikdy nebyl zveřejněn. Soubor nám poskytl oznamovatel, jehož identitu chráníme. Samotný soubor měl hebrejsky název „Zprávy o hospitalizacích a úmrtích pro společnost Pfizer“ a obsahuje podrobné zprávy o jednotlivých případech zdokumentované ministerstvem zdravotnictví během očkovací kampaně.

Záznam nebyl rekonstruován o několik let později, poté, co se myokarditida spojená s očkováním stala zavedeným bezpečnostním problémem. Byl vytvářen v reálném čase, jakmile se signál objevil. 

Poskytnutý soubor dat se skládal z osmi kumulativních verzí, přičemž všechny měly společné původní datum vytvoření 25. března 2021. Záznam byl opakovaně aktualizován více než rok, kdy byly přidávány nové případy a stávající zprávy byly revidovány o další klinické informace. Finální verze je platná do 9. května 2022.

Již 25. března, něco málo přes tři týdny poté, co Izrael poprvé spustil mezinárodní poplach, záznam obsahoval 157 hlášení o hospitalizaci a 46 hlášení o úmrtích. Šedesát pět z těchto hlášení se týkalo myokarditidy nebo perikarditidy.

V konečné verzi datové sady se myokarditida nebo perikarditida objevila ve 250 z 531 hospitalizačních hlášení, což je téměř polovina . U pacientů mladších 30 let se objevila ve 151 z 211 hlášení, což je více než 70 %.

Soubor dat nemá jmenovatele populace, takže nám nemůže říci, jak často k těmto událostem u očkovaných osob docházelo, a samotné zprávy nemohou prokázat kauzalitu. Nejednalo se však pouze o zprávy uložené v pasivním systému hlášení. 

Zdokumentovali závažné události zahrnující hospitalizace a úmrtí, přičemž podrobné klinické informace byly shromážděny do interního záznamu Ministerstva zdravotnictví, v průběhu času aktualizovány a hlášeny společnosti Pfizer k posouzení. Jejich zahrnutí do tohoto záznamu a předání společnosti Pfizer naznačuje, že případy byly považovány za dostatečně časově nebo klinicky relevantní pro očkování, aby vyžadovaly dokumentaci a posouzení farmakovigilance, a to i přesto, že kauzalita nebyla prokázána. Samotné ministerstvo již identifikovalo a nahlásilo signál týkající se srdeční bezpečnosti a hlášení se i po vydání tohoto varování nadále hromadila.

Analyzovali jsme hlášené události, zrekonstruovali jsme časovou osu komunikace a zkoumali, kdy a jak byl signál sdělen zdravotníkům a veřejnosti. Abychom umožnili nezávislé posouzení a reprodukci našich analýz, zveřejnili jsme anonymizovanou verzi datové sady na úrovni případů jako doplňkový soubor, z něhož byly odstraněny potenciálně identifikační informace. Podrobné zprávy byly sestaveny pro společnost Pfizer, soukromou farmaceutickou společnost a výrobce vakcíny, ke které se zprávy vztahovaly. Podkladový záznam však nikdy nebyl zveřejněn. Záznam dokumentující závažné nežádoucí účinky během hromadné očkovací kampaně by měl být také přístupný veřejnosti.

Uvnitř záznamu

Osm kumulativních verzí nám umožňuje sledovat záznam od prvních měsíců očkovací kampaně do května 2022. S růstem souboru srdeční signál neustupoval. V konečné verzi se myokarditida nebo perikarditida objevily ve 250 z 531 hlášení o hospitalizaci, což je téměř polovina . U pacientů mladších 30 let se objevily ve 151 z 211 hlášení, což je více než 70 %.

Koncentrace byla ještě výraznější u mladých mužů. U mužů mladších 20 let se 85 % hospitalizací týkalo myokarditidy nebo perikarditidy. U mužů ve věku 20–29 let to bylo 82 %.

Tento vzorec se neomezoval pouze na muže. U žen mladších 20 let se 11 ze 16 hospitalizací týkalo myokarditidy nebo perikarditidy, stejně jako 6 z 35 u žen ve věku 20–29 let.

Mezi mladšími zprávami byla i devítiletá dívka, která byla hospitalizována po druhé dávce. 

Ze 151 pacientů mladších 30 let s myokarditidou nebo perikarditidou nemělo 99, tedy téměř dvě třetiny, v dokumentaci uvedenou žádnou smysluplnou anamnézu.

Soubor dat také obsahoval 67 unikátních úmrtí. Devět se týkalo osob mladších 50 let. Myokarditida byla zaznamenána ve dvou z těchto devíti případů. Jednou z nich byla 22letá žena, u které se po druhé dávce rozvinula fulminantní myokarditida a kardiogenní šok, načež zemřela.

Co se stalo s varováním?

Izraelské varování přišlo 28. února. Ve Spojených státech by lékaři neobdrželi pokyny CDC ohledně rozpoznávání a hlášení postvakcinační myokarditidy až do 28. května. 

Dne 10. března úředníci CDC a FDA rozeslali interní odpověď s názvem „Myocarditida Response.docx“. V ní se uvádí: „Ministerstvo zdravotnictví uvedlo, že obdrželo hlášení o přibližně 40 případech této nežádoucí události. O těchto případech neposkytlo žádné další podrobnosti.“ Stejná odpověď poukázala na to, že k 23. únoru bylo VAERS hlášeno pouze 27 případů myokarditidy. Pro kontext, Izrael měl méně než 10 milionů obyvatel, ve srovnání s více než 330 miliony ve Spojených státech. Izrael byl ve své očkovací kampani dále napřed, ale kontrast byl přesto pozoruhodný: v Izraeli bylo hlášeno přibližně 40 případů, ve srovnání s 27 případy ve VAERS v celých Spojených státech.

Dne 15. března požádalo CDC úředníka izraelského ministerstva zdravotnictví, aby předložil Technické pracovní skupině pro bezpečnost vakcín (VaST) data z izraelského systému monitorování bezpečnosti vakcín. Izrael souhlasil. Dne 24. března CDC konkrétně požádalo, aby se prezentace zabývala monitorováním bezpečnosti vakcín po jejich vydání v Izraeli a veškerými informacemi o úmrtích hlášených po očkování.

Dne 5. dubna představili izraelští zdravotničtí úředníci na setkání VaST, kterého se zúčastnili zástupci CDC a FDA, aktualizované údaje o bezpečnosti vakcín do 31. března . Prezentace informovala o 62 případech myokarditidy nebo perimyokarditidy, z nichž 56 bylo po druhé dávce, a také o 15 případech perikarditidy. Zahrnovala také 172 hlášených hospitalizací a 48 úmrtí hlášených v době blízko očkování. Z 56 případů myokarditidy nebo perimyokarditidy hlášených po druhé dávce bylo 50 u mužů, přičemž věkové rozložení vykazuje výraznou koncentraci mezi mladšími muži.

Po schůzce návrh zprávy CDC o monitorování bezpečnosti uváděl , že „signál myokarditidy, který popsali kolegové z Izraele, by měl být dále zkoumán v amerických systémech monitorování bezpečnosti“. V části „Požadované budoucí analýzy“ se konkrétně vyzývalo k prozkoumání myokarditidy v jiných systémech monitorování bezpečnosti „na základě údajů z Izraele“.

Do 10. května 2021, kdy FDA rozšířila nouzové povolení vakcíny Pfizer na dospívající ve věku 12–15 let, izraelské zdravotnické orgány varovaly CDC a EMA před signálem myokarditidy více než deset týdnů předem a předložily úředníkům CDC a FDA na konferenci VaST aktualizované údaje o monitorování bezpečnosti o pět týdnů dříve. Američtí lékaři však neobdrželi formální pokyny CDC k rozpoznávání a hlášení postvakcinační myokarditidy až do 28. května a varování FDA přišla až koncem června.

Dne 23. června ACIP formálně přezkoumal signál myokarditidy a dospěl k závěru, že přínosy mRNA očkování i nadále převažují nad riziky, a to i u dospívajících a mladých dospělých . O dva dny později, 25. června, FDA upravil informační listy EUA tak, aby zahrnovaly varování týkající se myokarditidy a perikarditidy, a CDC vyvinulo vzdělávací materiály pro lékaře a pacienty.

Od prvního zdokumentovaného varování uplynuly téměř čtyři měsíce. Během tohoto období byly v interních záznamech ministerstva nadále dokumentovány závažné srdeční příhody, zatímco lékaři ani veřejnost o tomto signálu dosud nebyli formálně informováni. Ve své červencové zprávě CDC popsalo akutní klinický průběh přezkoumaných případů jako „obecně mírný“. Z 304 hospitalizovaných pacientů se známými výsledky bylo v době přezkoumání propuštěno 95 % a nebyla hlášena žádná úmrtí. U mnoha z nich došlo k ústupu příznaků konzervativní léčbou.

V červenci bylo institucionální uspořádání jasné: myokarditida spojená s očkováním byla vzácná, koncentrovaná zejména u mladých mužů po druhé dávce, měla obecně mírný akutní klinický průběh a převažovala nad ní rizika onemocnění Covid-19.

Bylo oficiální ujištění oprávněné?

Kromě analýzy souboru dat z farmakovigilance naše studie krok za krokem zkoumala vědecké důkazy, které toto ujištění podkládaly. Nalezené důkazy vykreslovaly podstatně složitější obraz.

Například jedna hongkongská studie zjistila myokarditidu po druhé dávce u zhruba 1 z 2 700 dospívajících chlapců. Signál byl natolik znepokojivý, že v září 2021 hongkongské zdravotnické orgány doporučily , aby dospívající ve věku 12 až 17 let dostali pouze jednu dávku vakcíny Pfizer namísto dvou, a výslovně zdůraznily riziko myokarditidy po druhé dávce.

Pro naši analýzu je obzvláště relevantní izraelská zkušenost. Mevorach a kolegové ve studii, která vzešla z vyšetřování Ministerstva zdravotnictví a podstatně se překrývala s materiálem, který jsme zkoumali, uváděli nejvyšší riziko u mužů ve věku 16–19 let, zhruba jeden případ z 6 600 po druhé dávce. Tato studie však byla navržena speciálně pro identifikaci klinicky potvrzené myokarditidy a používala 21denní okno. Odhad 1 z 6 600 se proto vztahoval na tento specifický cílový parametr a období sledování, spíše než na srdeční příhody obecněji. 

I když jsme srovnání omezili na stejné 21denní období, obsahovalo 52 dalších závažných hlášení u mužů a 36 u žen, která nebyla zahrnuta do analýzy myokarditidy. Kromě toho se přibližně 12 % hlášení myokarditidy a perikarditidy v interním souboru objevilo více než 21 dní po očkování, tedy za obdobím sledování používaným v některých raných studiích. Jedno takové hlášení se týkalo 18letého muže, který byl hospitalizován s myokarditidou 29 dní po očkování.

Náš samotný soubor dat byl omezen na hospitalizace a úmrtí, a proto nemohl zachytit subklinické poškození myokardu ani mírnější projevy. V prospektivní studii se 777 zaměstnanci nemocnice systematické testování biomarkerů po posilovací dávce mRNA-1273 identifikovalo poškození myokardu spojené s vakcínou u 22 účastníků, tj. 2.8 %, přičemž většina z nich neměla žádné příznaky ani klinickou diagnózu myokarditidy. Tato zjištění komplikují jakoukoli jednoduchou charakterizaci srdečního poškození spojeného s vakcínou jako vzácného, ​​protože pozorovaná frekvence částečně závisí na tom, co se měří a jak aktivně se to vyhledává.

Tvrzení, že tyto případy byly obecně mírné a přechodné, si také zaslouží důkladné posouzení. Rychlé klinické zotavení nutně neznamená, že se samotné srdce plně zotavilo. Ve studii z roku 2022, která zahrnovala 16 dospívajících s myoperikarditidou po druhé dávce přípravku Pfizer, se všichni klinicky zlepšili, přesto 11 z nich stále vykazovalo pozdní gadoliniové zesílení, což byl abnormální nález na magnetické rezonanci srdce, a to i o tři až osm měsíců později. Dlouhodobý význam těchto nálezů zůstává nejistý, ale rychlé klinické zotavení neprokázalo, že samotné srdeční poškození bylo přechodné.

Zkoumali jsme také logiku tvrzení, že Covid-19 je pro srdce nebezpečnější než očkování. Očkování a infekce byly často prezentovány jako alternativní rizika, jako by člověk čelil jednomu nebo druhému. Vakcíny však infekci spolehlivě nezabránily, takže očkovaná osoba mohla být vystavena oběma rizikům. Prezentovat srovnání jako volbu mezi srdečním rizikem očkování a rizikem infekce by proto mohlo být zavádějící: implicitně by s očkováním zacházelo, jako by odstraňovalo konkurenční riziko infekce, i když ve skutečnosti by mohlo přidat samostatnou expozici k riziku, které přetrvává.

A několik velkých studií přímo zpochybňuje tvrzení, že Covid-19 představuje větší srdeční hrozbu. Velká izraelská studie zahrnující zhruba 800 000 neočkovaných lidí nezjistila žádný nárůst postakutní myokarditidy nebo perikarditidy po infekci SARS-CoV-2. Pozdější britská studie zahrnující více než milion dětí a dospívajících nezjistila žádná úmrtí související s Covidem, méně než sedm hospitalizací na jednotkách intenzivní péče souvisejících s Covidem a myokarditidu a perikarditidu dokumentovala pouze u očkovaných skupin.

Některé studie také klasifikovaly myokarditidu podle toho, která událost nastala naposledy, zda šlo o očkování nebo pozitivní test na Covid, což potenciálně přisoudilo případ infekci, i když k očkování došlo krátce předtím. Jedna taková rozsáhlá observační studie použila tento druh klasifikace expozice. A v severské studii s 23 miliony lidí měli muži ve věku 16–24 let po infekci Covid-19 o 1.37 případů myokarditidy více než 100 000, ve srovnání s 5.55–18.39 po druhé dávce vakcíny.

Tato zjištění zpochybňují institucionální narativ, že myokarditida spojená s očkováním byla vzácná, obecně mírná, přechodná a méně znepokojivá než srdeční rizika onemocnění Covid-19.

Co bylo v sázce?

Do 10. května 2021, kdy FDA rozšířila nouzové povolení vakcíny Pfizer na dospívající ve věku 12–15 let, byl signál myokarditidy známý již více než deset týdnů, prezentován v aktualizovaných izraelských datech z monitorování bezpečnosti, které byly předloženy úředníkům CDC a FDA, a CDC jej označilo k dalšímu zkoumání. Američtí lékaři však neobdrželi formální pokyny CDC až do 28. května a varování FDA přišla až koncem června.

Toto načasování bylo obzvláště důležité. Očkování se nyní rozšiřovalo i na mladší dospívající, populaci s velmi nízkým základním rizikem těžkého onemocnění Covid-19, ale s nově vznikajícím srdečním signálem, který byl koncentrován zejména u mužů. Rodiče a dospívající, kteří se rozhodovali, zda se nechat očkovat, potřebovali vědět, co je o tomto riziku již známo a co zůstává nejisté.

Pokud signál vyžadoval aktivní vyšetřování a varování pro CDC a EMA a následně byl CDC označen k dalšímu prozkoumání, proč si nevyžádal také včasné varování pro lékaře a veřejnost?

Stejné zpoždění ovlivnilo i klinické rozpoznání a hlášení. Lékaři, kteří nebyli upozorněni, s menší pravděpodobností spojí bolest na hrudi nebo jiné příznaky s nedávným očkováním, prošetří tuto možnost nebo případ nahlásí. Nemůžeme vědět, kolik případů mohlo být rozpoznáno dříve, ani zda se dalo zabránit hospitalizacím nebo úmrtím. Jednu věc však můžeme říci s jistotou: v květnu, než bylo očkování rozšířeno na mladší dospívající, blikal signál srdeční bezpečnosti červeně.

V komunikaci rizik jsou klíčové načasování a rámování. Informovaný souhlas závisí na tom, jak je známé riziko prezentováno. Když však bylo riziko nakonec sděleno, bylo prezentováno jako vzácné, obecně mírné a převážené riziky Covid-19, což je ujištění, které širší důkazy nepotvrzují.

Smysluplný informovaný souhlas vyžaduje také transparentnost ohledně důkazů, na kterých je takové ujištění založeno. Ačkoli soukromá farmaceutická společnost Pfizer obdržela podrobné zprávy o hospitalizacích a úmrtích, podkladové záznamy nebyly zpřístupněny veřejnosti ani nezávislému zkoumání. Proto jsme považovali za nezbytné zveřejnit anonymizovanou verzi datové sady, aby si ostatní mohli důkazy sami prohlédnout.

Izrael, „světová laboratoř“ očkovací kampaně, vydal varování koncem února 2021. CDC a EMA byly varovány. Společnost Pfizer obdržela podrobné zprávy. Lékaři i veřejnost zůstali v nevědomosti a nikdy se nedozvěděli o úplném obrazu situace. O více než pět let později je záznam konečně veřejný.