Přehodnocení obrny

Abstraktní

Převládající chápání patogeneze polioviru předpokládá, že virus po střevní infekci získává přístup do centrálního nervového systému (CNS) prostřednictvím virémie a následného překročení hematoencefalické bariéry (HEB). Tento model však nedokáže dostatečně vysvětlit několik klíčových epidemiologických a klinických rysů historické epidemie dětské obrny, včetně lokalizované povahy paralýzy, nepřiměřeného postižení dolních končetin, zvýšené náchylnosti malých dětí a výrazné predilekce k poškození předních (motorických) neuronů při současném zachování zadních (senzorických) struktur míchy.

Navrhujeme alternativní hypotézu s vícenásobným zásahem, podle níž faktory prostředí, zejména expozice neurotoxickým pesticidům, jako je arzeničnan olovnatý a DDT – spolu s anatomickými faktory, jako je blízkost míchy a střev u dětí – hrají klíčovou roli ve zvyšování náchylnosti k paralytické obrně. V tomto modelu umožňuje narušení střevní bariéry vyvolané pesticidy vstup polioviru do střevního lymfatického systému, čímž se obchází nutnost systémového šíření a přechodu hematoencefalickou bariérou (HEB).

Virus je poté transportován lymfatickými cévami do oblastí v blízkosti míchy, kde může přímo infikovat motorické neurony nebo podléhat retrográdnímu axonálnímu transportu z nervových zakončení. Tento lokalizovaný přístup, spojený s potenciální neurotoxicitou vyvolanou pesticidy, replikací viru a imunitní dysregulací, může přispívat k rozvoji paralytického onemocnění, selektivně cílícího na motorické neurony předních rohů v blízkosti báze míchy.

Data uvedená v tomto přehledu naznačují potřebu výzkumu, který zohlední multikauzální faktory, pokud jde o pochopení historie a důsledků tohoto onemocnění. Domníváme se, že je nanejvýš důležité prozkoumat roli environmentálních toxinů ve vývoji paralýzy a zvážit alternativní možnosti intervence a prevence nad rámec pouhé eradikace polioviru.

Pozadí

Poliomyelitida, běžněji známá jako poliomyelitida, je enterovirová infekce způsobená virem dětské obrny, který někdy způsobuje zánět v šedé hmotě míchy. Tento stav může vést ke svalové slabosti, paralýze a v extrémních případech i k úmrtí. Bez správné svalové funkce mohou končetiny postižených pacientů vadnout a deformovat se, což vede k těžkému postižení. Pokud paralýza zasáhne svaly, které ovládají dýchání, dýchání bez pomoci se stává obtížným, ne-li nemožným.

Nejčastěji se tento stav vyskytuje u dětí a v lékařské literatuře se objevuje v průběhu celé historie, i když sporadicky. Na konci 1800. století se dětská obrna začala objevovat v tzv. „epidemické formě“. Spíše než v ojedinělých případech se příznaky dětské obrny začaly projevovat u četných skupin dětí – první formální dokumentace se údajně odehrála v Rutlandu ve Vermontu v roce 1894, ačkoli tomuto propuknutí předcházel menší, méně známý shluk 26 případů v Bostonu v roce 1893. Během následujících několika desetiletí se epidemická obrna rozšířila po celé zemi, zpočátku se omezila na venkovské oblasti, ale nakonec se dostala i do měst – za nejdramatičtější je považováno propuknutí v New Yorku v roce 1916.

Epidemie dětské obrny zažila druhou vlnu krátce po druhé světové válce, dramatickou událost, která vyvrcholila úspěšným zavedením inaktivované Salkovy vakcíny proti dětské obrně v roce 1955 a atenuované Sabinovy ​​vakcíny proti dětské obrně v roce 1961. Koncem 1950. let se zdálo, že paralýza způsobená dětskou obrnou ustupuje. Počet postižených dětí začal klesat a rodiče pomalu začali ztrácet strach z letního koupání v bazénech a napajedlech – což byla běžná aktivita spojená s nástupem této obávané nemoci.

Tradiční etiologie obrny

Původcem dětské obrny je poliovirus, malý, jednovláknový RNA virus patřící do rodu Enterovirus z čeledi Picornaviridae . Existují tři sérotypy polioviru: typ 1 (PV1), typ 2 (PV2) a typ 3 (PV3), z nichž každý může způsobit paralytickou dětskou obrnu.

K přenosu polioviru dochází hlavně fekálně-orální cestou.5 Virus se uvolňuje ve stolici nakažených jedinců a neúmyslně se dostává do kontaktu s kontaminovanou vodou nebo potravinami. Ačkoli je to méně časté, poliovirus se zřejmě může přenášet přímým kontaktem nebo dokonce kapénkami z dýchacích cest nakažených jedinců^.

Po vniknutí do těla ústy se virus začne replikovat ve střevním traktu. Během této fáze může pacient pociťovat mírné příznaky podobné chřipce, nebo dokonce žádné. Odtud se virus může šířit do regionálních lymfatických uzlin a dále do krevního oběhu. U většiny jedinců dokáže imunitní systém v tomto bodě zastavit šíření infekce a nedochází k žádnému významnému poškození. U některých jedinců (méně než 1 %) je infekce poliovirem schopna dosáhnout centrálního nervového systému (CNS), zřejmě prochází hematoencefalickou bariérou, kde infikuje a ničí motorické neurony – buňky, ke kterým má poliovirus zvláštní afinitu. Nejčastější oblastí napadení je dolní segment na přední straně míchy, oblast, která v případě poškození způsobuje slabost a paralýzu nohou.

Sklon dětské obrny poškozovat tuto konkrétní oblast CNS byl tak běžný, že se stal základem jednoho z jejích původních názvů, „Akutní poliomyelitida předního rohu“. Tendence paralytické dětské obrny postihovat děti byla také natolik častá, že vedla k dalšímu běžnému názvu pro toto onemocnění, „Dětská obrna“, což je název, který se stále používal v době zavedení očkování v 50. a 60. letech 20. století. Pokud infekce postupuje ze spodní části míchy, může se šířit vzhůru a postihovat svaly, které ovládají břicho, plíce, paže a nakonec i samotný mozkový kmen – scénář, ve kterém by smrt byla téměř jistá.

Další etiologie dětské obrny

Kromě právě popsané virémie způsobené poliovirem existují dva další uznávané způsoby infekce: provokační poliomyelitída a bulbární poliomyelitída spojená s tonzilektomií. Poliovirus je dobře adaptován na replikaci a destrukci v nervové tkáni, oblastech, které je lidský imunitní systém obvykle schopen chránit. V některých případech je tato ochrana obcházena, což vede k paralýze způsobené poliomyelitídou.

Při provokační obrně je škodlivý mikrob nacházející se na kůži neúmyslně protlačen skrz dermis do nervové tkáně, kde snadno dochází k jeho replikaci.46 ^Ačkoli je nejčastěji dokumentována jako důsledek nesprávně dezinfikovaného místa vpichu, může ji způsobit cokoli, co by mohlo zavést mikroby do nervové tkáně – dokonce i něco tak zdánlivě nesouvisejícího, jako je bodnutí včelou.

Bulbární obrna, nazývaná tak kvůli postižení mozkového kmene, je traumatická infekce obrny, která může rychle způsobit smrt. Vzhledem k tomu, že mozkový kmen je v těsné blízkosti mandlí, existuje podezření, že poškození tkáně při tonzilektomiích, kde mohou enteroviry, jako je virus obrny, vzkvétat, může poskytnout přímou cestu z vnějšku těla přímo do nervové tkáně vedoucí k mozkovému kmeni, klíčové složce používané pro kontrolu frekvence a hloubky dýchání. Bulbární obrna je sice vzácná, ale téměř vždy je smrtelná.

U provokační i bulbární obrny je místo počátečního neuronálního útoku známé. U provokační obrny k němu dochází v místě injekce a šíří se po neuronálních drahách, někdy až do samotné míchy. V případech bulbární obrny spojené s tonzilektomií začínají útoky v místě chirurgického zákroku a krátkou cestu přesouvají do prodloužené míchy.

Omezení tradičního modelu patogeneze obrny 

Tradiční vysvětlení paralýzy při dětské obrně má zásadní problémy, mezery ve svém vysvětlení, které dosud zůstaly nezodpovězeny. Hlavní z těchto záhad je tendence, že paralýza při dětské obrně začíná v nohou postižených dětí – konkrétněji v nervech, které ovládají pohyb v nohou, spíše než v nervech, které umožňují cítění. Přední (přední) polovina míchy ovládá svaly nohou, zatímco zadní (zadní) polovina míchy zpracovává smyslové informace, jako je hmat, teplota, bolest, vibrace a propriocepce. Proč paralytická dětské obrna tak často postihuje přední a nikoli zadní část míchy, zůstává záhadou.

Paradox gradientu

Charakteristickým rysem epidemií obrny způsobených paralýzou v 1900. století byly děti, u kterých se projevovala slabost nebo paralýza nohou. Bylo extrémně vzácné vidět takovou slabost nebo paralýzu začínat kdekoli jinde. Ještě vzácnější byla skutečnost, že jejich nástup byl téměř vždy svalovou slabostí nebo paralýzou a téměř nikdy nespočíval v ničem smyslovém.

To poukazuje na velmi specifické a zvláštní místo v dětském centrálním nervovém systému – přední polovinu spodní části míchy, oblast o velikosti americké jednocentové mince a původ téměř všech případů paralytické obrny. Tradiční etiologie obrny naznačuje, že infekce přenášená krví může někdy prorazit hematoencefalickou bariéru a infikovat centrální nervový systém.

Pokud by to byla pravda, očekávali bychom větší neurologické poškození v oblastech CNS s nejvyšším prokrvením – s postupným poklesem do dalších oblastí s méně robustním prokrvením. To by naznačovalo, že mozková kůra, mozkový kmen a případně oblasti s méně robustní ochranou hematoencefalickou bariérou (cirkumventrikulární orgány) jsou nejčastějším zdrojem poškození souvisejícího s obrnou. Jak ukazují historické záznamy, jedná se naopak o jedny z nejméně často postižených oblastí. Paradoxem je, že gradient nebo pokles postižených oblastí je velmi malý, ale spíše se zaměřuje na dětské nohy.

Dolní část míchy není ve srovnání s jinými oblastmi CNS výjimečně dobře prokrvená, přesto se zdá, že je důsledně primárním cílem neuronální infekce. ^Pokud je proražení hematologické bariéry (HBB) nezbytným krokem při útoku na obrnu, je o přední polovině dolní části míchy, která by mohla vytvořit takovou jedinečnou zranitelnost, známo jen málo. Ačkoli přední strana míchy zjevně vyžaduje větší průtok krve než zadní, předpokládá se, že krční oblast (C1-C8) má jednu z nejvyšších metabolických potřeb, což by vedlo k domněnce, že pokud je zvýšený průtok krve spojen s nástupem paralýzy, krk, ramena a paže by mohly být častějším zdrojem útoku.

Z hematologického hlediska není na této části dolní části míchy o velikosti mince nic zvláštního, co by ji činilo obzvláště zranitelnou. Tradiční vysvětlení obrny to však vyžaduje. V tomto modelu musí celosystémová infekce přenášená krví nějakým způsobem zacílit na přední polovinu spodní části míchy – téměř nikdy na zadní – a ignorovat tak téměř všechny ostatní neuronální buňky těla na cestě, což je otázka, na kterou nebylo nikdy uspokojivě odpovězeno. Skutečnost, že těžké nadýmání střev způsobené zácpou může také selektivně způsobit paralýzu nohou prostřednictvím lokálních účinků na kořeny dolních míšních nervů, dále podtrhuje možnou souvislost a její vztah k anatomii míchy.

Chceme-li adekvátně vysvětlit etiologii paralytické obrny, musíme být schopni odpovědět alespoň na jednu otázku: Pokud je zdrojem paralýzy celosystémová infekce obrny přenášená krví, jak a proč často postihuje tak specifickou oblast míchy? Všechny ostatní otázky se zdají být ve srovnání s tímto úvodním zkoumáním druhořadé.

Zpochybňování paralytické obrny prostřednictvím virémie

Pokud by zvláštnost této lokalizace nebyla dostatečně závažným problémem pro tradiční etiologii obrny, situaci ještě zhoršuje další související problém: Stejně jako většina enterovirů se ani poliovirus v krvi nereplikuje příliš dobře – pokud vůbec. Ve srovnání s neuronálními a střevními epiteliálními buňkami, kde je receptor polioviru CD155 hojný, krev nabízí jen velmi málo podmínek pro příznivou replikaci. ^18,20

Z tohoto důvodu většina infekcí virem obrny začíná a končí ve střevě. Virové částice se sice mohou nacházet v krvi, ale rozhodně ne v takovém množství, jaké by se dalo očekávat, kdyby takový virus – zjevně mimo svůj živl – existoval v dostatečném množství, aby prolomil ochranné vrstvy chránící centrální nervový systém. Tradiční etiologie obrny předpokládá, že primární cestou infekce je krev, což je v jasném rozporu s hematogenním nedostatkem běžným u enterovirových – zejména poliovirových – infekcí.

Překročení hematoencefalické bariéry

Přenos infekce CNS krví komplikuje téměř neproniknutelná hematoencefalická bariéra. Tato vysoce selektivní, polopropustná membrána je navržena tak, aby zabránila téměř všemu dostat se do nervového systému, což je překážka natolik spolehlivá, že představuje jednu z nejvýznamnějších výzev při vývoji farmaceutických léčebných postupů pro neurologické poruchy.

Hematoencefalická bariéra nabízí několik vrstev ochrany, které by pravděpodobně zabránily průniku jakýchkoli částic polioviru, bez ohledu na jejich počet. Průměr polioviru je přibližně 8 500 000 daltonů, což výrazně překračuje hraniční hodnotu bariéry ~400–500 daltonů. Tento rozdíl ve velikosti, spolu s těsným endotelovým spojením, by pravděpodobně zabránil jakémukoli polioviru v prolomení bariéry. Některé molekuly mohou procházet lipidovou dvojvrstvou hematoencefalické bariéry a pasivně difundovat díky své rozpustnosti – což je něco, čeho poliovirus se svou proteinovou kapsidou není schopen dosáhnout. Hematoencefalická bariéra navíc nemá žádný specializovaný transportní systém pro viry, protože postrádá receptory CD155, které by poliovirus potřeboval k tomu, aby se vůbec dostal na vnější stranu endotelových buněk přivrácenou k krvi. ¹²

Ačkoli se obecně má za to, že virus poliomyeliózy vykazuje špatnou replikaci v krvi a omezenou přímou interakci s hematoencefalickou bariérou (HEB), několik experimentálních studií naznačuje, že za specifických podmínek může být virus schopen procházet HEB. Jedna studie publikovaná v časopise The Journal of Immunology prokázala, že receptor pro transferin 1 (TfR1) může usnadnit vstup viru poliomyeliózy přes HEB, ^což naznačuje dráhu invaze do CNS zprostředkovanou receptory.12

Jiná studie v Journal of Clinical Investigation využívající in vitro model mozkových mikrovaskulárních endoteliálních buněk (náhrada za hematopoézní bariéru) zjistila, že poliovirus může do těchto buněk vstoupit prostřednictvím kaveolární endocytózy, iniciované interakcí s jeho receptorem CD155.13 ^Studie ve Virology navíc uvádí, že poliovirus se může dostat do CNS z krevního oběhu s relativně vysokou účinností, a to i v nepřítomnosti svého kanonického receptoru, což naznačuje alternativní nebo na receptoru nezávislé cesty vstupu.

Tato zjištění, ačkoli jsou přesvědčivá, jsou převážně omezena na experimentální nebo in vitro prostředí a neodrážejí konzistentní nebo dominantní cestu neuroinvaze při přirozené infekci, kde by alternativní cesty, jako je retrográdní axonální transport přes periferní nervy (popsáno níže), mohly být silněji podpořeny. I kdyby prokázala, že poliovirus může procházet hematologickou bariérou (HBB), nenabízejí žádné vysvětlení, proč by pak měla být cílem dolní přední mícha.

Více virů se rozrostlo v virulenci?

Ještě jeden poslední dílek skládačky, který stojí za rychlou diskusi – pokud lze nárůst paralytické obrny připsat zvýšené virulenci, jak se někdy naznačuje, musíme uznat, že je zvláštní, že i několik dalších mikrobů zřejmě získalo stejnou virulenci přibližně ve stejnou dobu. Když vědci začali v 20. století odhalovat podstatu paralýzy, byli ohromeni množstvím různých virů a bakterií schopných za vhodných podmínek paralyzovat nervový systém. Viry Coxsackie, poprvé objevené koncem 40. let 20. století, byly známé tím, že dokáží způsobit stejnou paralýzu jako obrna. V 50. letech 20. století byly objeveny echoviry, zatímco v 60. a 70. letech 20. století se objevily enterovirusy D68 a E71, které všechny dokáží ničit neuronální tkáň.

Ještě znepokojivější byla studie z Michiganu z roku 1958, která analyzovala vzorky od 1,060 pacientů s diagnózou poliomyelitidy. Z 869 pacientů se vzorky stolice pouze 34 % vykazovalo známky infekce virem polioviru. V mnoha případech byly identifikovány i jiné enteroviry, zejména echoviry a viry Coxsackie, které ve skutečnosti způsobily více případů neparalytické poliomyelitidy a aseptické meningitidy než samotný virus poliomyelitidy. Klinicky byly tyto infekce nerozeznatelné od skutečné obrny. Tento fenomén chybné diagnózy v kombinaci s přítomností více imunologických typů virů poliomyelitidy v epidemii vysvětluje frustraci vědců ze zjevných omezení účinnosti injekčně podané Salkovy vakcíny.

Ve skutečnosti se zdálo, že v laboratořích vědců, kteří se snažili vyvinout účinnou vakcínu proti obrně, panuje pozoruhodný nedostatek virulence viru obrny. Poté, co vědci zjistili, že opice Starého světa jsou kromě lidí jedinými zvířaty schopnými nakazit se virem obrny, měli problém infikovat i je. Jejich neschopnost spolehlivě paralyzovat testované tvory byla tak frustrující, že strávili roky snahou o cílené zvýšení virulence mikroba, což by se dalo považovat za nejstarší výzkum zaměřený na „zisk z funkce“. Poněkud paradoxně tento výzkum vedl k virům, které občas vykazovaly zvýšený neurotropismus, ale snížený enterotropismus, což studium přirozené cesty střevní infekce ještě více ztížilo.

Nejednoznačná obrna

Protože existovalo mnoho různých mikrobů schopných tímto způsobem paralyzovat, byla přesná diagnóza po většinu případů dětské obrny téměř nemožná. Diagnostická kritéria se v té době značně lišila a zahrnovala hlavně klinická pozorování: horečku, rýmu a svalovou ztuhlost nebo bolest. Laboratorní diagnóza téměř neexistovala kromě lumbální punkce, která jednoduše kontrolovala zvýšený počet bílých krvinek.23 ^Dohromady byly tyto dva faktory považovány za nezvratný důkaz infekce virem dětské obrny, což dnes víme jako nedostatečné. K paralýze jistě mohlo dojít, ale nebylo možné určit, který konkrétně mikrob ji způsobil.

Vzhledem k četným mikrobům schopným paralyzovat – a explicitní diagnóza viru dětské obrny byla v 50. letech 20. století a později téměř nemožná – je obtížné vysvětlit, jak mohlo tolik různých organismů současně zažít stejný genetický posun nebo adaptaci, o nichž se má za to, že jsou zodpovědné za nárůst epidemické dětské obrny v 20. století. Jelikož je to ve skutečnosti tak obtížné, mnohem pravděpodobnější se jeví faktor prostředí – něco, co má s mikrobiální virulencí jen málo společného, ​​ale naopak něco, co změnilo svět kolem nich.

Faktory prostředí u dětské obrny

Než se budeme zabývat faktory prostředí, které mohly způsobit nárůst epidemické obrny, mělo by být užitečné vyloučit několik běžně zmiňovaných. Připomeňme si, že dětská obrna existovala již velmi dlouho, i když byla extrémně neobvyklá – tak vzácná, že o ní většina lékařů neslyšela ani dlouho do 1900. století. Koncem 1800. století se stalo něco, co to změnilo, něco, co proměnilo kdysi ojedinělé případy každých deset let v každoroční epidemie, ke kterým docházelo každé léto a které postihly stovky, ba i tisíce dětí.

Nejčastěji uváděným vysvětlením této změny je zlepšení hygieny a hygieny. Tato hypotéza předpokládá, že kojenci, stále chráněni mateřskými protilátkami prostřednictvím mateřského mléka, nebyli tak často vystaveni viru dětské obrny pod touto ochranou, ale byli vystaveni později, jakmile mateřská imunita opadla. S tímto způsobem uvažování existuje několik problémů, mezi nimiž je hlavní skutečnost, že nejčastěji byli postiženi kojenci – důvod, proč se dětské obrně po celá desetiletí říkalo „dětská obrna“. Tato hypotéza naznačuje, že kojenci byli chráněni kvůli nedostatečné expozici, i když samotný název nemoci naznačuje, že kojenci byli nejzranitelnější.

Pokud by navíc došlo k poklesu expozice kojenců nebezpečným patogenům v důsledku zlepšení hygieny a hygieny, měli bychom být svědky podobných epidemických vzorců i u jiných onemocnění ve stejném období, nejen u poliovirů. Skutečnost, že se poliovirus (a další enteroviry s podobným neurotropismem) zdály být postiženy jedinečně, poukazuje na specifičtější faktory.

Lokalizovaná povaha původních epidemií (Nová Anglie) naznačuje, že se dělo něco jiného. I když je možné, že lidé na americkém severovýchodě zavedli zlepšení hygieny dlouho předtím, než to udělal zbytek země, je těžké přehlédnout geografickou specifičnost raných ohnisek, zejména jejich venkovský charakter. Města a obce, oblasti, kde čistota jistě měla prostor pro zlepšení, se mohly zdát připravené na epidemie obrny, ale zpočátku se zdály být zázračně nedotčené. Mezitím se venkovské části severovýchodu – které zažily intenzivní postřik pesticidy ve snaze bojovat proti ničení můry cikánské a jablečné – zdály být nejvíce postiženou zeměpisnou oblastí.

Vzhledem k tomu, že se dětská obrna šíří primárně fekálně-orální cestou, hypotéza o hygieně obsahuje další zásadní rozpor: naznačuje, že zlepšená hygiena chránila kojence, ale u starších dětí se nějakým způsobem zvýšila expozice. To nedává smysl, vezmeme-li v úvahu, že plavání v bazénech a přírodních vodních plochách – aktivity, které si téměř výhradně užívaly děti dostatečně staré na to, aby uměly plavat – bylo během letních epidemií identifikováno jako primární vektor přenosu. Kojenci, kteří se těchto vodních aktivit účastnili jen zřídka, pokud vůbec, by neměli prospěch ze zlepšené hygieny bazénů, ani by nezažili opožděnou expozici touto cestou. Tato nesrovnalost naznačuje, že měnící se vzorec infekce dětské obrny musel být způsoben faktory, které přesahovaly obecná zlepšení hygieny.

Související hypotéza naznačuje, že zvýšené používání kojenecké výživy mohlo hrát roli ve vzniku paralytické obrny. Pokud by skutečně více kojenců postrádalo ochranu mateřských protilátek, jevilo by se to pravděpodobné. Při bližším zkoumání je tento způsob uvažování problematický. Pokles mateřské imunologické podpory by se měl projevit jako nárůst řady onemocnění, nejen obrny. Nemluvě o tom, že zpočátku bylo používání umělé výživy populárnější mezi městskými, bohatšími rodinami, což byla demografická skupina, která nebyla ranými venkovskými epidemiemi do značné míry ovlivněna. Vzhledem k tehdejším podezřením byla kojenecká výživa konceptem tak novým, že by se okamžitě objevila jako pravděpodobný viník obrny – vzácnost umělé výživy i onemocnění byla tak extrémní, že by se okamžitě podezřívalo jejich možné spojení. ²⁵

Shrnutí

Tradiční vysvětlení paralytických účinků obrny má značné nedostatky, zejména záhadnou tendenci paralýzy konzistentně začínat ve svalech nohou (dolní přední mícha), a to i přesto, že tato oblast není ve srovnání s jinými oblastmi CNS výjimečně prokrvená. Tento „gradientní paradox“ je v rozporu s tím, co bychom očekávali od infekce přenášené krví, která by měla nejprve postihnout vysoce prokrvené oblasti, jako je mozková kůra.

Tradiční model dále komplikuje skutečnost, že se virus obrny špatně replikuje v krvi a kvůli své velké velikosti a ochranným mechanismům hematoencefalické bariéry nemůže snadno překonat hematoencefalickou bariéru. Současný nárůst virulence u více enterovirů během stejného historického období navíc naznačuje, že při vzniku epidemické obrny mohly hrát významnou roli faktory prostředí, spíše než samotná virová evoluce.

Úloha pesticidů a environmentálních toxinů

Arsenové pesticidy a poliomyelitida: historický lékařský precedens

Článek Dr. EC Seguina z roku 1882 s názvem „Myelitida po akutní otravě arsenem“ poskytuje rozhodující důkazy o tom, že sloučeniny arsenu, jako je Paris Green (zemědělský pesticid obsahující acetoarsenit měďnatý), přímo způsobovaly stavy klinicky nerozeznatelné od poliomyelitidy.26 ^Tento vztah nebyl spíše kontroverzní teorií, ale byl prokázán rozsáhlým klinickým pozorováním a experimentováním sahajícím staletí do ^minulosti.25

Dr. Seguin dokumentuje, že lékařská literatura již od 13. století uznávala paralýzu po otravě arsenem, s konzistentními pozorováními významných lékařů, jako byli P. Abano, Forestus (1560-70) a Hahnemann (1786).25 ^Tento historický záznam ukazuje, že neurotoxické účinky arsenu byly dobře pochopeny dlouho před moderním pojetím poliomyelitidy jako výhradně virového onemocnění. Článek pečlivě dokumentuje charakteristický postup paralýzy způsobené arsenem, která obvykle začíná v dolních končetinách a potenciálně se šíří do horních končetin – což odpovídá klasickému projevu poliomyelitidy.25 Experimenty Dr. ^N. A. Popova na zvířatech odhalily, že arsen může způsobit „zřetelné léze míchy, typu známého jako akutní centrální myelitida nebo akutní poliomyelitida“ během několika hodin po ^požití.27

Tato zjištění byla potvrzena jak studiemi na zvířatech, tak i pozorováním případů u lidí, které prokázaly, že paralýza vznikla centrálně v míše, nikoli periferně. Vědecké důkazy navíc odhalily identické patologické změny v míše u obětí otravy arsenem a u těch, u kterých byla diagnostikována poliomyelitida, zejména charakteristické poškození buněk předního rohu míchy (motorických neuronů), které definuje ^{poliomyelitidu.25}

Článek představuje tři podrobné kazuistiky pacientů otrávených pařížskou zelení, přičemž všechny vykazují progresi od počátečních žaludečních příznaků k následné paralýze dolních končetin s doprovodnými senzorickými poruchami. Případ 1 vykazoval paralýzu pod koleny s výraznou svalovou atrofií po požití pařížské zeleně. Případ 2, šestnáctiletá dívka, měla týden po požití jedu ztuhlost nohou, která postupovala do částečné paralýzy vyžadující pomoc při chůzi. Případ 3 měl po užití pařížské zelené „téměř úplnou paralýzu“ obou nohou a předloktí, přičemž příznaky přetrvávaly měsíce. Ve všech případech pacienti vykazovali v postižených svalech elektrické reakční vzorce shodné s těmi, které byly pozorovány u pacientů s poliomyelitidou, což tehdejší lékaři považovali za potvrzení diagnózy. ²⁵

Závěry Dr. Seguina výslovně uvádějí, že „paralýza způsobená arsenem je projevem myelitidy“ a že „tato myelitida se blíží typu známému jako poliomyelitida“. Článek zdůrazňuje, že otrava arsenem způsobuje formu centrální myelitidy se „speciálním postižením přední šedé hmoty mozkové“ – přesně tu patologii, která definuje poliomyelitidu.25 ^Příznaky expozice arsenu byly tak podobné infekční poliomyelitidě, že je lékaři považovali za variace stejného patologického procesu. Nešlo pouze o korelaci; lékaři zdokumentovali konzistentní rozvoj paralýzy „během týdne po požití jedu“, což poskytuje jasný časový vztah mezi expozicí a onemocněním, což podporuje spíše kauzalitu než náhodu.

Dr. Seguin a jeho současníci bez rozporu prokázali, že chemikálie jako Paris Green vyvolávaly paralytické stavy klinicky a patologicky identické s poliomyelitidou. Tento soubor důkazů naznačuje, že alespoň část toho, co bylo později klasifikováno jako „epidemie obrny“, mohla být spíše výsledkem otravy z prostředí než pouze virové infekce.25 ^Skutečnost , že se mainstreamová medicína nakonec přesunula k výhradně virové teorii obrny, a to i přes tuto dobře zdokumentovanou alternativní etiologii, představuje významný odklon od dřívějšího lékařského chápání.

Přicházejí nové pesticidy

Arseničnan olovnatý (90.–50. léta 19. století)

Arzeničnan olovnatý byl poprvé komerčně použit v Massachusetts v 90. letech 19. století k boji proti zamoření můrou cikánskou. Díky své účinnosti a adhezivním vlastnostem, které bránily jeho snadnému smývání, se rychle stal nejrozšířenějším pesticidem v Americe. Na začátku 20. století se stal standardním ošetřením ovocných sadů, zejména jabloní, s intenzivní aplikací na celém severovýchodě a později po celé zemi.26 Navzdory rostoucím obavám ^{o zdraví ve 20.} letech 20. století pokračovalo jeho používání až do 50. let 20. století, přičemž rezidua přetrvávala v půdě ještě desetiletí po ukončení aplikace.26

DDT (40.–70. léta 20. století):

DDT (dichlordifenyltrichlorethan) se objevil během druhé světové války jako revoluční insekticid. Zpočátku byl oslavován pro hubení tyfu a malárie mezi vojáky a civilním obyvatelstvem, po válce se však začal používat v zemědělství a domácnostech. Koncem 40. a v průběhu 50. let 20. století se DDT široce používalo na amerických farmách, v lesích a předměstských čtvrtích. Kampaně na podporu veřejného zdraví často zahrnovaly postřik DDT ve veřejných prostorách, včetně pláží a bazénů. Rostoucí obavy z přetrvávající škodlivosti v životním prostředí a dopadů na volně žijící živočichy, zejména po knize Tiché jaro (1962) od Rachel Carsonové, však vedly k jeho zákazu ve Spojených státech v roce 1972, ačkoli se nadále používal mezinárodně.

Přechodné období (konec 40. až začátek 50. let 20. století), kdy se obě chemikálie používaly současně, je v historii environmentálního zdraví obzvláště pozoruhodné.

Vznik epidemické obrny

Vznik oficiálně uznaných epidemií obrny ve Spojených státech se zdá být shodný se zavedením těchto specifických pesticidů, počínaje arseničnanem olovnatým na konci 19. století. V roce 1893 zažil Boston tehdy největší zaznamenanou epidemii obrny v Americe, kdy se necelý rok po vynálezu a zavedení arseničnanu olovnatého v roce 1892 vyskytlo 26 případů, ² když v Medfordu, vzdáleném pouhých šest mil, začaly agresivní postřikové kampaně s cílem bojovat proti ničení můry cikánské.

Vědecké chápání obrny se v té době stále ještě vyvíjelo a lékaři si často pletli příznaky otravy arsenem s tím, co klasifikovali jako poliomyelitidu. Lékařské texty z té doby popisovaly „arsenickou paralýzu“ s příznaky nápadně podobnými obrně: paralýza dolních končetin a svalová atrofie, s častou zmínkou o senzorických poruchách včetně pálení a brnění v končetinách, které dosud nebyly rozlišeny jako něco nesouvisejícího s virovým jevem.25 ^Dokonce i Dr. James Putnam, který dokumentoval bostonskou epidemii, psal dříve o paralýze vyvolané arsenem. To naznačuje, že alespoň některé rané případy obrny mohly být ve skutečnosti přímými neurotoxickými účinky expozice arseničnanu olovnatému, které byly chybně diagnostikovány kvůli omezenému pochopení jak samotné nemoci, tak toxinů z prostředí.

Po druhé světové válce byly Spojené státy svědky nebývalého nárůstu případů dětské obrny, který odpovídal širokému civilnímu přijetí DDT. V roce 1945 bylo v celé zemi hlášeno přibližně 13 000 případů dětské obrny; do konce léta 1946 se toto číslo téměř zdvojnásobilo. Tento dramatický nárůst se shodoval se zavedením DDT do každodenního amerického života – stříkal se přímo na děti v bazénech a na piknicích, přidával se do domácích výrobků a dokonce se aplikoval jako vzdušná mlha nad celými komunitami. Chemikálie byla tak důkladně zakořeněna v poválečném americkém životě, že reklamy hrdě prohlašovaly DDT za prodejní argument pro produkty od sprejů a prášků až po tapety a barvy určené speciálně pro dětské pokoje.

Je ironií, že některé z prvních civilních aplikací DDT byly určeny k prevenci obrny eliminací much, které byly považovány za možné přenašeče viru. Zkušební aplikace v místech, jako je Hidalgo v Texasu, však ukázaly, že zatímco DDT účinně eliminovalo populace hmyzu, ohniska obrny pokračovala nebo se během postřikových kampaní dokonce zesilovala. Do roku 1947 začal alespoň jeden lékař v New Yorku dokumentovat „nové onemocnění“ s příznaky pozoruhodně podobnými obrně, což naznačuje souvislost s expozicí DDT. Navzdory tomu se dominantní lékařské paradigma zaměřovalo na virovou teorii, a to i přesto, že letadla označená jako „létající děla nebes“ paradoxně stříkala více DDT nad komunitami zažívajícími ohniska ve snaze zastavit šíření.

Historická souběžnost zavedení neurotoxických pesticidů a následných epidemií obrny vyvolává závažné otázky ohledně faktorů prostředí při vzniku této nemoci. I když byl virus obrny nepochybně přítomen a zodpovědný za mnoho případů, tyto historické dokumenty naznačují, že expozice chemickým látkám mohla hrát významnou roli – buď přímo způsobením symptomů podobných obrně prostřednictvím neurotoxicity, oslabením imunitního systému a zvýšením náchylnosti k viru, nebo vytvořením podmínek prostředí příznivých pro přenos viru.

Tato historická perspektiva nabízí podrobnější pochopení etiologie onemocnění, kde toxiny z prostředí a infekční agens mohou interagovat složitými způsoby, které samotné čistě virové teorie nedokážou vysvětlit. Dramatický pokles výskytu dětské obrny po zavedení očkování mohl maskovat současné snížení rozšířené expozice neurotoxickým pesticidům, jelikož se v následujících desetiletích zpřísňovaly environmentální předpisy.

Rozlišování klasické dětské obrny od otravy arsenem

Vývoj případů dětské obrny v průběhu 20. století odhaluje důležité rozdíly od dříve zdokumentovaných případů otravy arsenem. Zatímco článek Dr. Seguina z roku 1882 jasně prokázal, že sloučeniny arsenu, jako je Paris Green, mohou vyvolávat příznaky podobné dětské obrně, pozdější epidemie dětské obrny vykazovaly profily symptomů, které naznačují hybridní patologický proces. Jak již bylo zmíněno dříve, klasické případy dětské obrny, které se staly převládajícími během velkých epidemií, se obvykle projevovaly častěji postižením motorických neuronů a postrádaly mnoho senzorických poruch charakteristických pro otravu arsenem.

Klíčový rozdíl mezi otravou arsenem a klasickou virovou poliomyelitidou spočívá v jejich neuroanatomických vzorech poškození. Otrava arsenem, jak dokumentovali Seguin a jeho současníci, typicky postihovala senzorické i motorické dráhy – postihovala jak přední roh (motorické neurony), tak zadní roh (senzorické neurony) míchy.25 ^Toto dvojí postižení se projevovalo charakteristickými pocity „mravenčení“, pálením, hmatovou necitlivostí a teplotní citlivostí hlášenými v případech otravy arsenem.

Naproti tomu klasická poliomyelitida převážně cílila na buňky předního rohu, zatímco zadní senzorické struktury z velké části šetří, což vedlo k čistě motorickým symptomům bez jakéhokoli významného senzorického narušení. Toto selektivní cílení na motorické neurony vedlo k charakteristické chabé paralýze – bez doprovodných senzorických potíží – která se později stala uznávaným znakem epidemické poliomyelitidy.

^{Klinický průběh se také významně lišil. Otrava arsenem vždy začínala akutními gastrointestinálními příznaky bezprostředně po expozici – silným zvracením ,} průjmem a bolestmi břicha, které předcházely neurologickým projevům. Tyto počáteční příznaky odrážely přímé toxické účinky arsenu na trávicí systém.25

Naproti tomu klasická poliomyelitida obvykle začínala mírným horečnatým onemocněním připomínajícím běžnou virovou infekci, někdy s mírnými gastrointestinálními příznaky, po kterém následovalo zdánlivé zotavení před nástupem paralýzy. Tento dvoufázový vzorec naznačoval odlišný patofyziologický proces: počáteční replikaci viru následovanou neuronální invazí, spíše než přímou chemickou toxicitu. Případy s arsenem navíc vykazovaly rozsáhlejší systémové účinky včetně kožních projevů, kardiovaskulárních dopadů a jaterní dysfunkce, které se u čisté poliomyelitidy obvykle nevyskytují.

Epidemiologické vzorce se také významně lišily. Případy otravy arsenem se vyskytovaly sporadicky a nevykazovaly žádnou preferenci pro roční období nebo demografické skupiny kromě rizika expozice v zaměstnání. Klasická poliomyelitida však vykazovala zřetelné sezónní vzorce (vrchol v letních měsících), postihovala specifické věkové skupiny a vykazovala vzorce přenosu z osoby na osobu odpovídající infekční etiologii.

Tyto rozdíly naznačují, že zatímco arsenové pesticidy pravděpodobně přispěly k některým historickým případům diagnostikovaným jako „dětská obrna“, velké epidemie 20. století představovaly jiný jev. Nejpravděpodobnějším vysvětlením je, že epidemická dětská obrna byla důsledkem kombinace faktorů: (1) skutečné enterovirové infekce cílící na motorické neurony, (2) možných environmentálních kofaktorů, jako jsou pesticidy, které mohly mít zvýšenou náchylnost nebo závažnost v důsledku modulace imunity nebo narušení hematoencefalické bariéry, a (3) vyvíjejících se diagnostických klasifikací, které seskupovaly podobné klinické projevy pod jedno označení onemocnění.

Přehodnocení paralýzy dětské obrny

Nyní zkoumáme, jak specifické vlivy prostředí mohly usnadnit neobvyklý přístup viru obrny do centrálního nervového systému. Zejména se zabýváme tím, jak pesticidy vyvolané narušení střevní bariéry ohrozilo lymfatické a imunitní funkce, jak se nehematogenní cesty šíření viru, anatomické rysy v dětství a neuronální senzibilizace mohly sbíhat a umožnit viru obrny obejít hematoencefalickou bariéru a způsobit poškození předního rohu.

Expozice pesticidům a dysfunkce střevní bariéry

Je již dlouho známo, že environmentální toxiny narušují integritu epitelu, zejména ve střevech, kde mohou oslabit jednu z nejdůležitějších obranných mechanismů těla proti mikrobiální invazi.34 ^{Organochlorové pesticidy, jako je DDT, a organofosfáty, jako je chlorpyrifos, v řadě studií prokázaly, že} narušují proteiny s těsným spojením, jako je claudin, occludin a ZO-1, které jsou všechny nezbytné pro udržení slizniční bariéry, která vystýlá střevní trakt.35

U hlodavců vedla chronická expozice nízkým dávkám chlorpyrifosu k měřitelnému ztenčení střevní stěny, snížení exprese junkčních proteinů a zvýšení zánětu sliznice.33 ^Tyto změny korelují se zvýšením systémových markerů mikrobiální translokace, což naznačuje, že bakterie a viry, které by jinak zůstaly sekvestrovány ve střevním lumenu, jsou pak schopny přejít do systémových nebo hlubších ^tkání.33

Ještě důležitější je, že k těmto narušením dochází v dávkách považovaných za environmentálně relevantní, což naznačuje, že rozsáhlé zemědělské postřiky mohly pravděpodobně vytvořit takové fyziologické podmínky u venkovského obyvatelstva – zejména u dětí, jejichž střevní bariéry ještě nebyly plně zralé. Kojenci přirozeně vykazují zvýšenou propustnost střev jako součást raného imunitního vývoje, přičemž mateřské protilátky pomáhají vyplňovat mezery, dokud není plně vybudována vlastní obranyschopnost dítěte. Překrytí chemického poškození tohoto již tak permisivního stavu by mohlo vytvořit dokonalou bouři pro proniknutí střevních virů střevní stěnou.

Tuto bariérovou dysfunkci zhoršují nové důkazy o tom, že pesticidy také způsobují dysbiózu – narušení střevní mikrobioty, která reguluje slizniční imunitu a obnovu bariéry. Mikrobiální rozmanitost, o které je známo, že podporuje regeneraci epitelu a slizniční imunitu, je po expozici chlorovaným uhlovodíkům a těžkým kovům často snížena. Dysbiotické stavy podporují mírný střevní zánět, zpomalují hojení a zvyšují produkci zánětlivých cytokinů, které mohou dále narušovat těsné spojení buněk.34 ^V kontextu enterovirové infekce to znamená, že poliovirus má větší šanci uniknout z hranic střeva a narazit na nervové zakončení nebo lymfatické dráhy, které byly dříve nepřístupné.

Zhoršený lymfatický odtok a imunitní regulace toxiny

Kromě epiteliální výstelky se střevní imunitní systém silně spoléhá na lymfoidní tkáně spojené se střevy a mezenterické lymfatické uzliny, které fungují jako strážní orgány. Tyto struktury filtrují patogeny a generují lokální imunitní reakce zaměřené na prevenci invaze do hlubších tkání. Bylo však prokázáno, že chronická expozice imunotoxickým látkám, jako je olovo, arsen a DDT, tyto funkce otupuje. Studie na lidech a zvířatech vystavených arsenu ukazují konzistentní potlačení proliferace T-buněk, narušení signalizace cytokinů a snížení produkce protilátek. Podobné nálezy byly pozorovány u DDT, zejména u podvyživených hlodavců, kde i mírná expozice potlačila humorální i buněčné reakce.

Takové potlačení imunity znamená, že i když virus obrny prorazí střevní stěnu, sekundární obranné mechanismy těla mohou být příliš slabé nebo dezorganizované, aby hrozbu zvládly. Místo rychlé neutralizace v mezenterických lymfatických uzlinách mohou virové částice přežít, replikovat se a rozšířit se do přilehlých tkání.

Architektura lymfatického systému tento obraz dále komplikuje. Střevní lymfa odtéká do cisterny chyli , malého, ale životně důležitého lymfatického rezervoáru umístěného před horními bederními obratli – přesně tam, kde u malých dětí končí mícha. U kojenců a batolat končí mícha níže v páteři (v L2–L3) než u dospělých, takže je blíže k cisterně chyli a okolní lymfatické drenáži. ^Pokud je střevní bariéra propustná a imunitní systém je narušen, mohly by se částice polioviru hromadit v lymfatickém systému v blízkosti míchy. V případech lymfadenopatie nebo fibrózy vyvolané toxiny, kde je narušen normální odtok, by se koncentrace viru v těchto oblastech mohla stát poměrně vysokou, což zvyšuje pravděpodobnost vstupu do nervového systému.

Dále se prokázalo, že toxiny narušují samotnou funkci lymfatického endotelu, což vede k zánětu, zhoršené drenáži a hypertrofii uzlin – to vše jsou faktory, které by mohly usnadnit přetrvání nebo přesměrování virového transportu. ^{, ,} V kombinaci s imunosupresí to vytváří stav, kdy může virus obrny obejít svou obvyklou oblast a získat lokalizovaný přístup do centrálního nervového systému, aniž by musel nastolit systémovou virémii.

Aby toho nebylo málo, imunitní systém kojenců a batolat je ze své podstaty nezralý. Jejich repertoár T-buněk se stále rozšiřuje, produkce slizničního IgA je omezená a závislost na mateřských protilátkách po narození začíná slábnout. V této souvislosti by i mírné poškození integrity střev nebo imunitní signalizace u dětí – ať už v důsledku pesticidů nebo podvýživy – mohlo drasticky zvýšit pravděpodobnost virové perzistence a neuroinvaze.

Nehematogenní cesty neuroinvaze enterovirů

Po celá desetiletí se předpokládalo, že poliovirus se do centrálního nervového systému dostává výhradně krevním řečištěm, překračujíc hematoencefalickou bariéru v místech se zvýšenou propustností. Rozsáhlý výzkum na zvířatech však prokázal, že poliovirus je schopen dosáhnout míchy přímo pomocí periferních nervů, analogicky s virem vztekliny. ^U transgenních myší exprimujících lidský receptor polioviru (CD155) vede přímá intramuskulární inokulace poliovirem k předvídatelnému vzorci infekce motorických neuronů podél nervové dráhy, která inervuje místo injekce. Přerušení odpovídajícího periferního nervu eliminuje infekci CNS na dané straně, což dokazuje, že virus byl transportován axony, nikoli krevním řečištěm. ⁴⁴

Retrográdní axonální transport je vysoce účinný buněčný mechanismus, který umožňuje periferním nervům přenášet signální molekuly – a bohužel i patogeny – zpět do těla buňky. Polioviry využívají tento mechanismus k cestě z periferie do předního rohu míchy. Je pozoruhodné, že částice polioviru byly vizualizovány uvnitř axonů, jak se pohybují podél mikrotubulů směrem k neuronálnímu somatu.45 ^Tento proces je obzvláště výrazný v motorických neuronech, které jsou přirozeně predisponovány k podpoře rychlého retrográdního transportu.

Tento mechanismus vysvětluje několik klinických rysů poliomyelitidy, včetně provokační poliomyelitidy, při které se u dětí, které dostanou injekce nebo utrpí svalové poranění, vyvine paralýza v postižené končetině v místě injekce. Tento lokalizovaný nástup je v rozporu s hematogenním šířením, ale zcela slučitelný s nervovým transportem.49 ^Fenomén bulbární poliomyelitidy po tonzilektomii lze dále chápat i takto: chirurgické poranění vystavuje glossofaryngeální a vagová nervová zakončení enterovirům, které se poté na krátkou vzdálenost dostanou do prodloužené míchy (čímž se vyhneme nutnosti prodloužené virémie krví nebo mozkomíšním mokem).

Vzhledem k tomu, že gastrointestinální trakt je silně inervován jak autonomními, tak senzorickými nervy – včetně bloudivého nervu, pánevního splanchnického nervu a sympatického řetězce – enterické viry unikající ze střevní stěny mohou snadno infikovat blízké nervové zakončení a zahájit podobnou cestu do míchy. ^Poškození epitelu nebo zánět vyvolané pesticidy může zvýšit příjem virů těmito nervy. Kromě toho je známo, že poškození nervů, ať už mechanické nebo chemické, zvyšuje expresi receptorů polioviru a zvyšuje regulaci axonálního transportního mechanismu, což může urychlit invazi do CNS.

Anatomická náchylnost v raném dětství

V raném dětství může jedinečná anatomická konfigurace míchy, lymfatické drenáže a rozhraní střeva a nervů pomoci vysvětlit, proč byly děti neúměrně častěji postiženy paralytickou obrnou. Při narození se mícha rozprostírá mnohem dále po páteři než v dospělosti a často končí poblíž obratle L3. Jak dítě roste, páteř se prodlužuje rychleji než mícha, která v dospělosti končí v obratli L1–L2.

To znamená, že u malých dětí je dolní část míchy v mnohem bližší fyzické blízkosti retroperitoneálních struktur, jako jsou střeva a cisterna chyli. Přední roh lumbosakrální míchy – který řídí pohyb dolních končetin a je nejčastěji postiženou oblastí u dětské obrny – anatomicky sousedí se střevními a lymfatickými tkáněmi, které jsou zranitelné vůči vystavení toxinům. Pokud virus dětské obrny opustí střevo přes narušenou bariéru a obchází filtraci v lymfatických uzlinách, mohl by snadno dosáhnout lokálních ganglií nebo kořenů míšních nervů inervujících danou oblast – u malých dětí. Krátká anatomická vzdálenost mezi narušením viru a cílem CNS by mohla vysvětlovat pozorovanou paralýzu zaměřenou na nohy.

Klinická pozorování přímo podporují funkční význam této anatomické blízkosti. Bylo zdokumentováno, že těžká zácpa s masivní fekální impakcí vyvolává syndrom cauda equina, který má za následek slabost dolních končetin, senzorické deficity a paralýzu – cíleně zaměřenou na nohy – zatímco horní končetiny a dýchací svaly jsou šetřeny. V hlášeném případě mladého pacienta způsobila zácpa a fekální impakce syndrom cauda equina s neurologickými deficity dolních končetin poté, co byly vyloučeny další patologie páteře.

To ukazuje, že lokální střevní distenze nebo tlak mohou přímo ovlivňovat nervové struktury zásobující dolní končetiny díky jejich blízkému prostorovému vztahu v podbřišku a pánvi. U malých dětí, kde mícha končí ještě níže (poblíž L2–L3), je tato zranitelnost dále zesílena, což nabízí mechanistickou paralelu s tím, jak by střevní narušení – ať už mechanickým distenzí, zánětem, vystavením toxinům, lymfatickým únikem nebo virovou invazí – mohlo přednostně ovlivnit buňky předního rohu řídící pohyb nohy.

Zatímco u dětí byla dokumentována těžká fekální impakce vedoucí k syndromu cauda equina a paralýze dolních končetin (např. 12letý chlapec, u kterého masivní zácpa způsobila CES po vyloučení jiné spinální patologie), u dospělých se taková přímá kauzalita jeví vzácnější, kde je CES častěji způsoben degenerativními nebo traumatickými příčinami. Tento věkově specifický vzorec dále zdůrazňuje fenomén této jedinečné anatomické zranitelnosti v raném dětství, kdy spodní zakončení míchy přibližuje lumbosakrální motorické neurony k střevním strukturám.

Environmentální toxiny a neuronální zranitelnost

Konečně, a možná nejzákeřněji, mohou toxiny z prostředí působit přímo na cílovou tkáň polioviru: motorické neurony přední míchy. Arsen, olovo a některé pesticidy mají dobře zdokumentované neurotoxické profily, včetně schopnosti vyvolat motorickou neuropatii a axonální degeneraci. ^,43 Pitevní studie a klinické zprávy z počátku 20. století dokumentují případy arsenové paralýzy, které napodobují poliomyelitidu jak anatomickým rozložením, tak histopatologií. Tyto chemikálie mohou zhoršit mitochondriální funkci, vyvolat oxidační stres, narušit homeostázu iontových kanálů a degradovat axonální transport – to vše oslabuje schopnost motorického neuronu odolávat infekci.

Existují také důkazy, že neurotoxický stres zvyšuje expresi adhezních molekul a virových receptorů na nervových membránách. Zánětlivá signalizace v nervovém systému – vyvolaná chemickou expozicí – může vést ke zvýšené regulaci CD155, receptoru viru obrny, na motorických neuronech a gliových buňkách. ⁴⁹ Neurony ve stresu také vykazují zvýšenou rychlost retrográdního transportu, což potenciálně urychluje doručení jakéhokoli viru, který dosáhne periferních nervových zakončení. ⁴⁹

Jak již bylo zmíněno, zvířecí modely vystavené organofosfátovým pesticidům vykazují paralýzu zadních končetin a poškození míchy, které je nerozeznatelné od rané fáze dětské obrny.25 ^To naznačuje nejen to, že tyto chemikálie mohou napodobovat účinky dětské obrny, ale že mohou také sloužit jako kofaktory ve virové patogenezi. Neuron, který již bojuje s metabolickým poškozením, nemusí být schopen vyvolat vnitřní antivirovou reakci nezbytnou k odrazení infekce. V tomto smyslu expozice pesticidům činí motorické neurony tolerantnějšími i zranitelnějšími.

Fyzická námaha a usnadnění šíření viru

Kromě chemických a anatomických predispozic byl jedním z nejčastěji uváděných behaviorálních rizikových faktorů během vrcholící epidemie obrny extrémní fyzická námaha. Historické zprávy a plakáty veřejného zdraví ze 40. a 50. let 20. století naléhaly na rodiče, aby zabránili „přepracování“ nebo „přetížení“ dětí během letních měsíců, zejména během známých období cirkulace polioviru. ^Tato rada nebyla neoficiální – vycházela z rostoucího počtu klinických pozorování naznačujících, že extrémní svalová aktivita může zvýšit riziko vzniku paralytické ^obrny.46

Tato asociace nachází vědeckou podporu v provokační poliomyelitídě. V takových případech se zdá, že poškození svalové tkáně, ať už injekcemi, traumatem nebo intenzivní fyzickou aktivitou, usnadňuje příjem a retrográdní transport polioviru podél motorických neuronů. Studie na transgenních myších modelech ukazují, že poškození svalů urychluje cestu polioviru podél periferních nervů do míchy, pravděpodobně zvýšením replikace viru v místě poranění a stimulací axonálního transportu. ⁴⁹

Kromě přímé invaze nervů bylo také prokázáno, že namáhavá fyzická aktivita narušuje střevní bariéru. Cvičením vyvolaná splanchnická hypoperfúze – kdy je průtok krve odkloněn ze střeva do svalů – může narušit integritu epitelu a vést ke zvýšené propustnosti střeva. U pacientů se zánětlivým onemocněním střev bylo prokázáno, že vysoce intenzivní cvičení zhoršuje zánět sliznice a zvyšuje translokaci mikrobiálních produktů přes střevní výstelku. U dítěte, jehož střevo je již zanícené v důsledku expozice pesticidům nebo replikace viru, může další fyzický stres vyvolat šíření virových částic mimo střevo do periferních lymfatických cév nebo nervových zakončení.

Poškození svalů v důsledku námahy může navíc vyvolat lokální zánětlivé reakce, které zvyšují expresi receptoru CD155, což je molekula, kterou virus obrny používá ke vstupu do neuronů. Zánět spojený s poraněním také zvyšuje axonální transportní kapacitu jako součást buněčné opravné reakce, což potenciálně umožňuje virovým částicím rychlejší pohyb směrem k míše.49 Tímto způsobem mechanické působení fyzické aktivity nepůsobí pouze jako stresor ^, ale také jako usnadňovač nervového přístupu virů, zejména u malých, aktivních dětí vystavených pesticidům.

Stručně řečeno, historická doporučení varující před přetížením během sezóny dětské obrny se mohla zdát neinformovaná, ale ve skutečnosti odrážela empirické pochopení tohoto jevu. Kombinovaný účinek střevních poruch, systémového zánětu a mechanicky indukovaného nervového náboje představuje další důležitou vrstvu v multifaktoriální náchylnosti k paralýze způsobené virem dětské obrny.

Závěr

Pokud je hypotéza nastíněná v tomto článku správná, vyřešila by jednu z nejtrvalejších záhad virologie: proč od začátku do poloviny 20. století začalo několik nesouvisejících virů – včetně echovirů, virů Coxsackie, enteroviru D68 a enteroviru 71 – vyvolávat u dětí pozoruhodně podobné neurologické výsledky. Tyto paralytické syndromy, často klinicky nerozeznatelné od poliomyelitidy, se objevovaly se stále větší frekvencí a geografickým rozšířením, což matlo výzkumníky, kteří dříve považovali poliovirus za jedinečný neurotropní patogen.

Již v roce 1960 byl tento jev veřejně diskutován během 120. výročního setkání Lékařské společnosti státu Illinois, kde bylo s určitými obavami konstatováno, že řada enterovirů je nyní schopna u dětí způsobit paralýzu podobnou obrně. ⁶⁰ Pokud skutečný mechanismus vstupu do CNS zahrnuje sdílené anatomické a toxikologické zranitelnosti spíše než pouze virovou mutaci nebo tropismus, je logické, že jakýkoli enterovirus přítomný ve střevě za správných podmínek by se mohl dostat do míchy stejným způsobem – prostřednictvím lymfatického úniku, invaze nervů nebo lokálního zánětu. Toto vysvětlení rozpouští anomálii a dále podporuje zde navržený multifaktoriální model.

Dohromady těchto šest mechanismů – pesticidy vyvolaná dysfunkce střevní bariéry, lymfatické poškození, nervový transport, anatomická citlivost u dětí, přímá neuronální senzibilizace a mechanická facilitace fyzickou námahou – představuje komplexní výzvu tradičnímu modelu patogeneze polioviru založenému na virémii. Důkazy naznačují, že paralýza nevzniká primárně hematogenní cestou, která by vyvrcholila prorušením hematoencefalické bariéry. Místo toho se zdá mnohem pravděpodobnější, že se poliovirus dostává do centrálního nervového systému lokální invazí nervových zakončení ve střevě nebo v jeho blízkosti, kde jsou zranitelnými toxiny z prostředí a někdy zesílenými intenzivní fyzickou aktivitou.

Důsledné cílení na přední roh dolní části míchy – navzdory jeho skromnému prokrvení a relativní anatomické izolaci – dále podkopává věrohodnost systémového šíření krevním řečištěm. Místo toho je vzorec poškození spíše kompatibilní s přímým neuronálním přístupem a retrográdním transportem, zejména v jedinečném anatomickém kontextu raného dětství – krátká cesta, která odráží zkrácený přístup provokace a bulbární obrny. Stejně tak imunitní a epiteliální narušení způsobené pesticidy a dalšími toxiny snižují prahy nezbytné pro únik, šíření a vstup viru do nervového systému.

Tento model nejen lépe odpovídá historickým a experimentálním pozorováním, ale také volá po přehodnocení výhradního zaměření na eradikaci virů jako prostředku k ukončení paralytické obrny (a dalších infikujících enterovirů). Pochopení toho, jak faktory prostředí připravují tělo na závažné následky, může vést k novým strategiím prevence, včetně těch, které se zaměřují na expozici chemickým látkám a odolnost vůči stravě. Tímto způsobem můžeme získat úplnější pochopení obrny – a otevřít dveře k přehodnocení dalších neurologických onemocnění, o kterých se dříve předpokládalo, že mají čistě virový původ.

Reference

1. C. S. Caverly, „Předběžná zpráva o epidemii paralytické nemoci, k níž došlo ve Vermontu v létě roku 1894,“ Yale Medical Journal 1, č. 1 (listopad 1894): 4–7.
2. JJ Putnam a EW Taylor, „Je akutní poliomyelitida v této sezóně neobvykle rozšířená?“, Boston Medical and Surgical Journal 129, č. 21 (23. listopadu 1893): 509–510.
3. New York (NY). Ministerstvo zdravotnictví. Monografie o epidemii dětské obrny (dětské obrny) v New Yorku v roce 1916, založená na oficiálních zprávách úřadů Ministerstva zdravotnictví. New York: Ministerstvo zdravotnictví New Yorku, 1917.
4. Náš svět v datech. Hlášené případy a úmrtí na paralytickou obrnu ve Spojených státech od roku 1910 [Internet]. [citováno 5. května 2025]. Dostupné z: https://ourworldindata.org/grapher/reported-paralytic-polio-cases-and-deaths-in-the-united-states-since-1910.
5. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Klinický přehled poliomyelitidy. Atlanta, GA: Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb USA; 2024. Dostupné z: https://www.cdc.gov/polio/hcp/clinical-overview/index.html
6. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. O dětské obrně. CDC. https://www.cdc.gov/polio/about/index.html
7. Ohka S, et al. Transport polioviru do centrálního nervového systému prostřednictvím drah závislých a nezávislých na receptoru lidského polioviru. Přední Microbiol. 2012;3:147. doi:10.3389/fmicb.2012.00147.
8. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Kapitola 18: Poliomyelitida. In: Epidemiologie a prevence nemocí, kterým lze předcházet vakcínou14. vydání. Washington DC: Nadace pro veřejné zdraví; 2021. Dostupné z: https://www.cdc.gov/pinkbook/hcp/table-of-contents/chapter-18-poliomyelitis.html
9. Weinstein L, Vogel ML, Weinstein N. Studie vztahu mezi absencí mandlí a výskytem bulbární poliomyelitidy. J Pediatr. 1954 leden;44(1):14-9. doi: 10.1016/s0022-3476(54)80086-2. PMID: 13131192.
10. Underwood M. Pojednání o dětských nemocechLondýn: J. Mathews; 1789.
11. Emerson H. Monografie o epidemii dětské obrny (dětské obrny) v New Yorku v roce 1916. New York: Ministerstvo zdravotnictví; 1917.
12. Yang WX, Terasaki T, Shiroki K, Ohka S, Aoki J, Tanabe S, Nomura T, Terada E, Sugiyama Y, Nomoto A. „Efektivní podávání cirkulujícího viru polioviru do centrálního nervového systému nezávisle na receptoru viru polioviru.“ Virology 229, č. 2 (1997): 421–428. doi:10.1006/viro.1997.8450.
13. Coyne CB, Bergelson JM. Vstup polioviru do mikrovaskulárních buněk lidského mozku vyžaduje aktivaci SHP-2 indukovanou receptorem. J Clin Invest. 2006;116(10):2746-2754. doi:10.1172/JCI28615.
14. Bodian D. „Histopatologický základ klinických nálezů u dětské obrny.“ The American Journal of Medicine 6, č. 5 (květen 1949): 563–578. (doi: 10.1016/0002-9343(49)90130-8).
15. Lee JY, Vaccaro AR, Lim MR a kol. Syndrom přední spinální tepny: přehled. Clin Orthop Relat Res. 2007;456:94-100. doi:10.1097/BLO.0b013e31802c9fa0.
16. Yamada S, Lonser RR, Mandigo CE a kol. Průtok krve míchou a jeho reakce na hypotenzi u potkanů. J Neurosurg. 2000;93(3 Suppl):402-407. doi:10.3171/spi.2000.93.3.0402.
17. Kaiser JT, Reddy V, Lugo-Pico JG. Anatomie, záda, míšní tepny. [Aktualizováno 14. srpna 2023]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; leden 2025. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537219/
18. Ren R, Racaniello VR. Lidské epitelové buňky produkují vysoké hladiny CD155 RNA, což naznačuje, že by tyto buňky mohly být primárními místy replikace polioviru. Virologie. 2005;340(2):203-217. doi:10.1016/j.virol.2005.06.032.
19. Yang W, Terasaki T, Shiroki K a kol. Efektivní dodávání cirkulujícího viru obrny do centrálního nervového systému nezávisle na receptoru viru obrny. Virologie. 1997;229(2):421–428. doi:10.1006/viro.1996.8450.
20. Racaniello VR. Sto let patogeneze poliovirů. Virologie. 2006;344(1):9-16. doi:10.1016/j.virol.2005.09.015.
21. Brown GC, Lenz WR, Agate GH. Laboratorní data o epidemii dětské obrny v Detroitu – 1958. JAMA. 1960;172(8):807–812.
22. „Současný stav vakcín proti dětské obrně“ Illinois Medical Journal (1960): 84.
23. Rhodes AJ. Diferenciální diagnostika poliomyelitidy v akutním stádiu. In: Mezinárodní kongres o poliomyelitidě. Poliomyelitida: Příspěvky a diskuse prezentované na třetí mezinárodní konferenci o poliomyelitiděFiladelfie: JB Lippincott Company; 1955. s. 69–73.
24. Caverly CH. Akutní přední poliomyelitida. JAMA1894;XXIII(24): 1273–1275.
25. EC Seguin, MD, „Myelitida po akutní otravě arsenem (podle Paris Green nebo Schwein-Furth Green)“, Žurnál nervových a duševních chorob, sv. IX, č. 4 (říjen 1882): 665–680.
26. Levenstein, Harvey. „‚Nejlepší pro miminka‘, nebo ‚předvídatelná infanticida‘? Kontroverze ohledně umělého krmení kojenců v Americe v letech 1880–1920.“ Journal of American History 70, č. 1 (červen 1983): 75–94.
27. Popow, N. “Ueber die Veränderungen im Rückenmarke nach Vergiftung mit Arsen, Blei und Quecksilber.” Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin 93 (1883): 351–66.
28. Tollestrup K, Daling JR, Allard J. Úmrtnost v kohortě pracovníků sadů vystavených pesticidnímu postřiku s arseničnanem olovnatým. Arch Environ Health. 1995;50(3):221–229.
29. Agentura pro ochranu životního prostředí USA. DDT – Stručná historie a stav. 2024. Dostupné z: https://www.epa.gov/ingredients-used-pesticide-products/ddt-brief-history-and-status
30. Spear RN. Velká válka proti můře cikánské: Historie první kampaně v Massachusetts za vymýcení můry cikánské, 1890–1901Amherst: Nakladatelství Univerzity Massachusetts; 2005.
31. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Zprávy o veřejném zdraví. 1945;60(1):1–100. Dostupné z: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/70579/cdc_70579_DS1.pdf
32. Biskind MS. Aspekty nových insekticidů z hlediska veřejného zdraví. Am J Dig Dis. 1953;20(11):331–341.
33. MS Biskind, „Otrava DDT a nepolapitelný ‚Virus X‘: Nová příčina gastroenteritidy,“ American Journal of Digestive Diseases 16: 79 (1949).
34. Catron T, Keely SP, Brinkman NE a kol. Dopad chemických látek z prostředí na střevní mikrobiom. Přední Microbiol. 2020;11:2823. doi:10.3389/fmicb.2020.02823.
35. Joly Condette C, Khorsi-Cauet H, Messaoudi I a kol. Zvýšená propustnost střeva a bakteriální translokace po chronické expozici chlorpyrifosu u potkanů. PLoS One. 2014; 9 (7): e102217.
36. Lima C, Falcão MAP, Rosa JG a kol. Pesticidy a jejich škodlivé účinky na integritu epiteliální bariéry, dysbiózu, narušení signalizace AhR a rozvoj imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění. Int J Mol Sci. 2022; 23 (20): 12402.
37. Dangleben NL, Skibola CF, Smith MT. Imunotoxicita arsenu: přehled. Environmentální zdraví. 2013; 12: 73.
38. Banerjee BD, Saha S, Mohapatra TK, Ray A. Vliv bílkovin ve stravě na imunitní odpověď indukovanou DDT u potkanů. Indian J Exp Biol. 1995;33(10):739–744.
39. „Cisterna chyli: anatomie a funkce | Kenhub.“ Cisterna chyli: anatomie a funkce. kenhubhttps://www.kenhub.com/en/library/anatomy/cisterna-chyli. Přístup 5. května 2025.
40. Wilson DA, Prince JR. Normální stav konus medullaris v dětství během zobrazování magnetickou rezonancí. AJNR Am J Neuroradiol. 1989;10(2):259-262.
41. Khan AR, Headland SE, Norling LV, Lombardi G. Vznikající význam lymfatických tepen ve zdraví a nemoci: aktualizace. J Clin Invest. 2024;134(1):e171582. doi:10.1172/JCI171582.
42. Zawieja DC, Wang W, Wu X a kol. Regulace lymfatické funkce a poškození nitrozativním stresem u obezity. Trendy Mol Med. 2020;26(9):807-818. doi:10.1016/j.molmed.2020.06.005.
43. Rockson SG. Zánětlivé projevy lymfedému. Int J Mol Sci. 2017;18(1):171. doi:10.3390/ijms18010171.
44. Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Vývoj imunitního systému u lidí od dětství do stáří. Proc Biol Sci22. prosince 2015; 282(1821): 20143085. doi: 10.1098/rspb.2014.3085.
45. Miyamura K, Horie H, Yoshikawa T a kol. Poliovirus se šíří ze svalů do centrálního nervového systému nervovými cestami. J Infect Dis. 1992 Oct;166(4):747-752. doi:10.1093/infdis/166.4.747.
46. Ohka S, Matsuda N, Tohyama K a kol. Retrográdní transport polioviru v motorických neuronech závislý a nezávislý na receptoru axonů. J Virol. 2009 May;83(10):4995-5004. doi:10.1128/JVI.02225-08.
47. Ren R, Racaniello VR. Poliovirus se šíří ze svalů do centrálního nervového systému nervovými cestami. J Infect Dis. 1992;166(4):747–752.
48. Ohka S, Yang WX, Terada E, Iwasaki K, Nomoto A. Retrográdní transport intaktního viru obrny axonem prostřednictvím systému rychlého transportu. Virologie. 1998;250(1):67–75.
49. Gromeier M, Wimmer E. Mechanismus poliomyelitidy vyvolané poraněním. J Virol. 1998;72(6):5056–5060.
50. Wang Y, Smith DR, Ye L a kol. Šíření viru do enterických neuronů spojuje genitální infekci HSV-1 s toxickým megakolonem. Buněčný hostitelský mikrob. 2016;19(5):566-578. doi:10.1016/j.chom.2016.03.005.
51. Wang Y, Wang C, Wang H a kol. Mechanismy poškození nervů způsobené virovou infekcí v gastrointestinálním traktu. Virol J. 2023;20(1):1-10. doi:10.1186/s12985-023-02004-5.
52. Lancaster KZ, Pfeiffer JK. Omezený transport neurotropního viru prostřednictvím neefektivního retrográdního axonálního transportu a interferonové odpovědi typu I. PLoS Pathhog. 2010; 6 (3): e1000791.
53. Van Schoor A, Bosman MC, Bosenberg AT, du Toit DF. Deskriptivní studie rozdílů ve výšce conus medullaris u kojenců, dětí a dospívajících. Klinika Anat. 2015;28(3):349-355. doi:10.1002/ca.22408.
54. Lawrentschuk, N. a Nguyen, H. (2005), SYNDROM CAUDA EQUINA SEKUNDÁRNÍ PO ZÁCPE: MÉNĚ ČASTÝ VÝSKYT. ANZ Journal of Surgery, 75: 498-500. https://doi.org/10.1111/j.1445-2197.2005.03404.x
55. Zhao F, Wang X, Li X a kol. Molekulární mechanismus neurotoxicity vyvolané arsenem, včetně neuronální diferenciace, neurogeneze a neurodegenerace. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10077. doi:10.3390/ijms221810077.
56. Ellingwood F. Eklektická praxe medicínyChicago: Ellingwoodův terapeut; 1919. s. 4.
57. Oshinsky DM. Polio: Americký příběhNakladatelství Oxfordské univerzity; 2005.
58. Spraker TJ. Napětí v městech duchů: Poválečné veřejné zdraví a obchod ve venkovské virginské epidemii obrny, 1950 [diplomová práce]. Virginský polytechnický institut a státní univerzita; 2012, s. 40.
59. Bilski J, Brzozowski B, Mazur-Bialy A, Sliwowski Z, Brzozowski T. Role fyzického cvičení při zánětlivém onemocnění střev. Biomed Res Int. 2014;2014:429031. [1] Ratner H, a kol. Současný stav vakcín proti obrněPřepis panelové diskuse na 120. výročním zasedání Lékařské společnosti státu Illinois; 1960. (str. 4).