Recenze a pitva dvou studií imunity COVID

Jak účinná je imunita po uzdravení Covid ve srovnání s očkováním? An izraelské studium od Gazit a kol. zjistili, že očkovaní mají 27krát vyšší riziko symptomatické infekce než vyléčený Covid. Ve stejné době byla u očkovaných devětkrát vyšší pravděpodobnost, že budou hospitalizováni kvůli Covidu. Naproti tomu a Studie CDC od Bozia et al. tvrdí, že uzdravení Covid mají pětkrát vyšší pravděpodobnost, že budou hospitalizováni kvůli Covidu než očkovaní. Obě studie nemohou být správné. 

Pracoval jsem na epidemiologii vakcín od doby, kdy jsem před téměř dvěma desetiletími nastoupil na fakultu Harvardu jako biostatistik. Ještě nikdy jsem neviděl tak velký rozpor mezi studiemi, které mají odpovídat na stejnou otázku. V tomto článku obě studie pečlivě rozebírám, popisuji, jak se analýzy liší, a vysvětluji, proč je izraelská studie spolehlivější. 

Izraelská studie

V izraelské studii vědci sledovali 673,676 62,833 očkovaných lidí, o kterých věděli, že neměli Covid, a XNUMX XNUMX neočkovaných jedinců, kteří se Covidem uzdravili. Prosté srovnání míry následného Covidu v těchto dvou skupinách by bylo zavádějící. Očkovaní jsou pravděpodobně starší, a proto jsou náchylnější k symptomatickým onemocněním, což dává skupině uzdravených Covid nespravedlivou výhodu. Ve stejné době, typický očkovaný pacient dostal vakcínu dlouho poté, co typický pacient zotavený z Covid onemocněl. Většina pacientů vyléčených Covidem se nakazila ještě předtím, než byla vakcína vůbec dostupná. Vzhledem k tomu, že imunita v průběhu času slábne, tato skutečnost by poskytla nespravedlivou výhodu očkované skupině. 

Aby bylo možné provést spravedlivé a nezaujaté srovnání, musí výzkumníci porovnávat pacienty z těchto dvou skupin podle věku a doby od očkování/onemocnění. To je přesně to, co autoři studie udělali, shodovali se také na pohlaví a geografické poloze.  

Pro primární analýzu identifikovali autoři studie kohortu s 16,215 16,215 jedinci, kteří se uzdravili z Covidu, a XNUMX XNUMX odpovídajícími jedinci, kteří byli očkováni. Autoři sledovali tyto kohorty v průběhu času, aby zjistili, kolik z nich mělo následnou symptomatickou diagnózu onemocnění Covid. 

Nakonec 191 pacientů ve skupině očkovaných a 8 ve skupině uzdravených Covid onemocnělo symptomatickým onemocněním Covid. Tato čísla znamenají, že očkovaní měli 191/8 = 23krát vyšší pravděpodobnost, že budou mít následné symptomatické onemocnění, než se Covid uzdravil. Po úpravě statistické analýzy o komorbidity v logistické regresní analýze autoři naměřili relativní riziko 27 s 95% intervalem spolehlivosti mezi 13 a 57krát vyšší pravděpodobností pro očkované. 

Studie se také zabývala hospitalizacemi s Covidem; osm bylo ve skupině očkovaných a jeden z Covid se uzdravil. Tato čísla znamenají relativní riziko 8 (95% CI: 1-65). V žádné skupině nedošlo k žádnému úmrtí, což ukazuje, že jak vakcína, tak přirozená imunita poskytují vynikající ochranu proti úmrtnosti. 

Toto je přímočará a dobře vedená epidemiologická kohortová studie, která je snadno pochopitelná a interpretovatelná. Autoři se zabývali hlavním zdrojem zkreslení prostřednictvím párování. Jednou z potenciálních předsudků, kterou neřešili (protože je to náročné), je to, že u osob s předchozím Covidem mohlo být v minulosti pravděpodobnější, že budou vystaveni působení práce nebo jiných činností. Vzhledem k tomu, že byla pravděpodobnější, že budou vystaveny v minulosti, mohly být také pravděpodobněji vystaveny během období sledování. To by vedlo k podcenění relativních rizik ve prospěch očkování. Může také dojít k chybné klasifikaci, pokud někteří z očkovaných nevědomky měli Covid. To by také vedlo k podcenění. 

Studie CDC

Studie CDC nevytvořila kohortu lidí, které by bylo možné v průběhu času sledovat. Místo toho identifikovali lidi hospitalizované s příznaky podobnými Covidu a poté vyhodnotili, kolik z nich bylo na Covid testováno pozitivně oproti negativním. Mezi očkovanými mělo 5 % pozitivních testů, zatímco mezi uzdravenými Covidem to bylo 9 %. Co to znamená? 

Ačkoli to autoři nezmiňují, přijímají a de facto case-control design. I když to není tak silné jako kohortová studie, jedná se o dobře zavedený epidemiologický design. První studovat k prokázání toho, že kouření zvyšuje riziko rakoviny plic, byl použit případ kontroly. Porovnali hospitalizované pacienty s rakovinou plic a našli v této skupině více kuřáků ve srovnání s pacienty bez rakoviny, kteří sloužili jako kontroly. Všimněte si, že kdyby omezili kontrolní skupinu na lidi s (řekněme) srdečními záchvaty, odpověděli by na jinou otázku: zda je kouření větším rizikovým faktorem pro rakovinu plic než pro infarkty. Vzhledem k tomu, že kouření je rizikovým faktorem pro obě onemocnění, odhad rizika by se lišil od toho, který zjistili.  

Ve studii CDC o imunitě Covid jsou případy pacienti hospitalizovaní pro onemocnění Covid, kteří mají symptomy podobné Covid a mají pozitivní test. To je vhodné. Kontroly by měly tvořit reprezentativní vzorek populace, z níž pacienti s Covidem pocházeli. Bohužel tomu tak není, protože Covid-negativní lidé s příznaky podobnými Covidu, jako je zápal plic, bývají starší a křehčí s komorbiditami. Je také větší pravděpodobnost, že budou očkováni. 

Předpokládejme, že bychom chtěli vědět, zda zavedení vakcíny úspěšně zasáhlo nejen staré, ale i křehké lidi s komorbiditami. V takovém případě bychom mohli provést kohortovou studii upravenou podle věku, abychom zjistili, zda je u očkovaných pravděpodobnější, že budou hospitalizováni kvůli respiračním problémům bez Covid, jako je zápal plic. To by byla zajímavá studie. 

Problém je v tom, že studie CDC neodpovídá ani na přímou otázku, zda očkování nebo zotavení z Covid je lepší pro snížení rizika následného onemocnění Covid, ani na to, zda zavedení vakcíny úspěšně skončilo. Místo toho se ptá, který z těchto dvou má větší velikost účinku. Odpovídá, zda očkování nebo zotavení z Covid souvisí více s hospitalizací Covid nebo zda souvisí spíše s hospitalizacemi jiného respiračního typu. 

Podívejme se na čísla. Ze 413 případů (tj. pacientů pozitivních na Covid) bylo 324 očkováno, zatímco 89 bylo Covid uzdraveno. To neznamená, že očkovaní jsou vystaveni vyššímu riziku, protože jich může být více. Abychom tato čísla uvedli do kontextu, potřebujeme vědět, kolik lidí v pozadí populace bylo očkováno oproti vyléčeným Covidem. Studie tato čísla neposkytuje ani nevyužívá, ačkoli jsou k dispozici alespoň od některých datových partnerů, včetně HealthPartners a Kaiser Permanente. Místo toho používají jako kontrolní skupinu covid-negativní pacienty se symptomy podobnými Covidu, z nichž bylo 6,004 931 očkovaných a 1.77 se Covid uzdravilo. S těmito čísly v ruce můžeme vypočítat neupravený poměr šancí 5.49 (není uveden v dokumentu). Po úpravách kovariát se poměr šancí stane 95 (2.75% CI: 10.99-XNUMX). 

Pokud prozatím ignorujeme kovariáty, podíváme se na neupravená čísla pro ilustraci podrobněji. Dokument neuvádí, kolik očkovaných a uzdravených lidí z Covidu je v populaci ohrožené hospitalizací s příznaky podobnými Covidu. Pokud bylo 931,000 6,004,000 uzdravených Covid a 87 931,000 3,003,000 očkovaných (76 %), pak jsou poměry stejné jako u kontrol a výsledky jsou platné. Pokud by místo toho bylo (řekněme) 0.89 1.77 uzdravených Covidů a XNUMX XNUMX XNUMX očkovaných (XNUMX %), pak by poměr šancí byl XNUMX místo XNUMX. Neexistuje způsob, jak zjistit pravdu bez těchto základních populačních čísel, pokud není ochoten předpokládat, že ti, kteří jsou hospitalizováni pro symptomy podobné Covidu, aniž by měli Covid, jsou představiteli základní populace, což je nepravděpodobné. 

S populací pozadí pro definování kohorty je stále nutné upravit věk a další kovariáty jako v izraelské studii. Někdo může namítnout, že covid-negativní hospitalizovaní pacienti s Covid-like symptomy jsou vhodnou kontrolní skupinou, protože poskytují reprezentativnější vzorek populace ohrožené hospitalizací Covid. To může být částečně pravda ve srovnání s neupravenou analýzou, ale argument je nesprávný, protože neřeší klíčovou otázku relevantní lékařské otázky, která je položena. Existuje jak vztah mezi očkováním/vyléčením a hospitalizací s Covidem, tak vztah mezi očkováním/vyléčením a hospitalizací bez Covid. Spíše než hodnotit první, o který se intenzivně zajímá zdravotní politika, hodnotí studie CDC kontrast mezi těmito dvěma, který není nijak zvlášť zajímavý. 

Studie CDC upravuje pro kovariáty, jako je věk, ale postup tento zásadní statistický problém neřeší a může jej dokonce zhoršit. Slabší lidé jsou častěji očkováni, zatímco u aktivních lidí je pravděpodobnější, že se vyléčili z Covidu, a ani jeden z nich na to není náležitě přizpůsoben. S analýzou kontrastu existuje také více zmatků, které je třeba upravit: jak zmatky související s expozicemi a hospitalizacemi Covid, tak zmatky související s expozicemi a hospitalizacemi bez Covid. To zvyšuje potenciál zkreslených výsledků. 

I když to není hlavní problém, je tu ještě jeden zajímavý fakt o novinách. Kovariátní úpravy obvykle poněkud změní bodové odhady, ale je neobvyklé vidět tak velkou změnu, jako je ta z 1.77 na 5.49, která byla pozorována ve studii CDC. Jak to lze vysvětlit? Musí to být proto, že některé kovariáty se mezi případy a kontrolami velmi liší. Jsou minimálně dva. Zatímco 78 % očkovaných je starších 65 let, 55 % vyléčených Covid je mladších 65 let. Ještě znepokojivější je skutečnost, že 96 % očkovaných bylo hospitalizováno v letních měsících červen až srpen, zatímco 69 % Vyléčení Covid byli hospitalizováni v zimních a jarních měsících od ledna do května. Takové nevyvážené kovariáty jsou obvykle nejlépe upraveny pro použití párování jako v izraelské studii.

Epidemiologové se obvykle spoléhají na studie případové kontroly, když nejsou k dispozici údaje pro celou kohortu. Například v nutriční epidemiologii výzkumníci často porovnávají stravovací návyky pacientů se zájmovým onemocněním se vzorkem reprezentativních zdravých kontrol. Dodržování stravovacích návyků kohorty po dlouhou dobu je příliš nepraktické a nákladné, takže případová kontrolní studie založená na dotazníku je účinnější. Pro tuto studii imunity neexistuje žádný důvod pro případovou-kontrolní studii, protože údaje o kohortách jsou k dispozici od více partnerů CDC. Je překvapivé, že CDC zvolilo tento case-control design spíše než méně zaujatý kohortní design vybraný izraelskými autory. Taková analýza by odpověděla na otázku zájmu a mohla by poskytnout jiný výsledek, který by více odpovídal izraelské studii. 

Měl by být uzdravený Covid očkován?

Izraelská studie také porovnávala Covid uzdravený s vakcínou a bez ní. Obě skupiny měly velmi nízké riziko Covid, ale očkovaní měli o 35 % nižší riziko symptomatického onemocnění (95% CI: o 65 % nižší až o 25 % vyšší), což by mohlo naznačovat, že existuje také nižší riziko hospitalizací. I když to není statisticky významné, vakcíny mohou poskytnout určitou dodatečnou ochranu nad již tak silnou ochranu před přirozenou imunitou. Pokud to potvrdí další studie, je to pak otázka přínosů a rizik, a to i s přihlédnutím k nežádoucím účinkům vakcíny. Pro vysoce rizikovou osobu je 35% snížení významným přínosem, i když mnohem menším než účinnost vakcíny pro ty, kteří Covid neměli. Pro osobu s nízkým rizikem, kam patří většina lidí s přirozenou imunitou, je snížení rizika o 35 % z hlediska absolutního rizika spíše marginální. 

Pro ilustraci tohoto konceptu, každodenní odvar, který snižuje riziko rakoviny o 35 %, by byl zázračným lékem obrovského významu, který by měl každý brát, i když chutnal strašně. Na druhou stranu těžkopádné vycházkové zařízení, které snižuje riziko zabití bleskem o 35 %, by nebylo lákavé. Bez přístroje je riziko již nepatrné. Tento příklad ilustruje důležitost pohledu nejen na relativní rizika, ale také na absolutní a přiřaditelná rizika. 

Závěry

Pokud jde o uzdravený Covid, existují dva klíčové problémy veřejného zdraví. 1. Měl by Covid uzdravený prospěch z toho, že by byl také očkován? 2. Měly by existovat očkovací pasy a mandáty, které vyžadují, aby byli očkováni, aby mohli pracovat a zapojit se do společnosti? 

Studie CDC se nezabývala první otázkou, zatímco izraelská studie prokázala malý, ale ne statisticky významný přínos ve snížení symptomatického onemocnění Covid. Budoucí studie snad do této problematiky vnesou více světla. 

Na základě solidních důkazů z izraelské studie mají uzdravení Covidové silnější a déletrvající imunitu proti Covidově nemoci než očkovaní. Není tedy důvod jim bránit v činnostech, které jsou očkovaným povoleny. Ve skutečnosti je to diskriminační. 

Mnoho uzdravených Covidů bylo vystaveno viru jako zásadní pracovníci během vrcholu pandemie, než byly dostupné vakcíny. Drželi nad vodou zbytek společnosti, zpracovávali potraviny, rozváželi zboží, vykládali lodě, sbírali odpadky, hlídali ulice, udržovali elektrickou síť, hasili požáry a starali se o staré a nemocné, abychom jmenovali alespoň některé. 

Nyní jsou propouštěni a vyloučeni, přestože mají silnější imunitu než očkovaní správci pracující z domova, kteří je propouštějí.