Jak účinná je imunita po uzdravení Covid ve srovnání s očkováním? An izraelské studium Gazit a kol. zjistili, že očkovaní mají 27krát vyšší riziko symptomatické infekce než osoby, které se z covidu uzdravily. Zároveň měla očkovaní devětkrát vyšší pravděpodobnost hospitalizace s covidem. Naproti tomu... Studie CDC Bozio a kol. tvrdí, že u lidí, kteří se uzdravili z covidu, je pětkrát vyšší pravděpodobnost hospitalizace s covidem než u očkovaných. Ani jedna studie nemůže být pravdivá.
Pracoval jsem na epidemiologii vakcín od doby, kdy jsem před téměř dvěma desetiletími nastoupil na fakultu Harvardu jako biostatistik. Ještě nikdy jsem neviděl tak velký rozpor mezi studiemi, které mají odpovídat na stejnou otázku. V tomto článku obě studie pečlivě rozebírám, popisuji, jak se analýzy liší, a vysvětluji, proč je izraelská studie spolehlivější.
Izraelská studie
V izraelské studii vědci sledovali 673,676 62,833 očkovaných lidí, o kterých věděli, že neměli covid, a XNUMX XNUMX neočkovaných jedinců, kteří se z covidu uzdravili. Jednoduché srovnání míry následného onemocnění covidem v těchto dvou skupinách by bylo zavádějící. Očkovaní jsou pravděpodobně starší, a proto náchylnější k symptomatickým onemocněním, což dává skupině uzdravených z covidu nespravedlivou výhodu. Zároveň typický očkovaný pacient dostal vakcínu dlouho poté, co typický pacient uzdravený z covidu onemocněl. Většina pacientů uzdravených z covidu se nakazila ještě předtím, než byla vakcína vůbec k dispozici. Protože imunita v průběhu času slábne, tato skutečnost by dala očkované skupině nespravedlivou výhodu.
Aby bylo možné provést spravedlivé a nezaujaté srovnání, musí výzkumníci porovnávat pacienty z těchto dvou skupin podle věku a doby od očkování/onemocnění. To je přesně to, co autoři studie udělali, shodovali se také na pohlaví a geografické poloze.
Pro primární analýzu identifikovali autoři studie kohortu s 16,215 16,215 jedinci, kteří se uzdravili z Covidu, a XNUMX XNUMX odpovídajícími jedinci, kteří byli očkováni. Autoři sledovali tyto kohorty v průběhu času, aby zjistili, kolik z nich mělo následnou symptomatickou diagnózu onemocnění Covid.
Nakonec se u 191 pacientů ve skupině očkovaných a 8 ve skupině uzdravených z Covidu projevilo symptomatické onemocnění Covid. Tato čísla znamenají, že u očkovaných byla 191/8 = 23krát vyšší pravděpodobnost následného symptomatického onemocnění než u pacientů uzdravených z Covidu. Po úpravě statistické analýzy o komorbidity v logistické regresní analýze autoři naměřili relativní riziko 27 s 95% intervalem spolehlivosti mezi 13 a 57krát vyšší pravděpodobností u očkovaných.
Studie se také zabývala hospitalizacemi v důsledku onemocnění covidem-8; osm z nich bylo ve skupině očkovaných a jeden ve skupině uzdravených z covidu-95. Tato čísla naznačují relativní riziko 1 (65% interval spolehlivosti: XNUMX–XNUMX). V žádné ze skupin nedošlo k žádným úmrtím, což ukazuje, že jak vakcína, tak přirozená imunita poskytují vynikající ochranu před úmrtím.
Toto je přímočará a dobře vedená epidemiologická kohortová studie, která je snadno pochopitelná a interpretovatelná. Autoři se zabývali hlavním zdrojem zkreslení prostřednictvím párování. Jednou z potenciálních předsudků, kterou neřešili (protože je to náročné), je to, že u osob s předchozím Covidem mohlo být v minulosti pravděpodobnější, že budou vystaveni působení práce nebo jiných činností. Vzhledem k tomu, že byla pravděpodobnější, že budou vystaveny v minulosti, mohly být také pravděpodobněji vystaveny během období sledování. To by vedlo k podcenění relativních rizik ve prospěch očkování. Může také dojít k chybné klasifikaci, pokud někteří z očkovaných nevědomky měli Covid. To by také vedlo k podcenění.
Studie CDC
Studie CDC nevytvořila kohortu lidí, která by se v průběhu času sledovala. Místo toho identifikovala osoby hospitalizované s příznaky podobnými covidu a poté vyhodnotila, kolik z nich mělo pozitivní a kolik negativní test na covid. Mezi očkovanými mělo pozitivní test 5 %, zatímco mezi uzdravenými z covidu to bylo 9 %. Co to znamená?
Ačkoli to autoři nezmiňují, přijímají a de facto case-control design. I když to není tak silné jako kohortová studie, jedná se o dobře zavedený epidemiologický design. První studovat k prokázání toho, že kouření zvyšuje riziko rakoviny plic, byl použit případ kontroly. Porovnali hospitalizované pacienty s rakovinou plic a našli v této skupině více kuřáků ve srovnání s pacienty bez rakoviny, kteří sloužili jako kontroly. Všimněte si, že kdyby omezili kontrolní skupinu na lidi s (řekněme) srdečními záchvaty, odpověděli by na jinou otázku: zda je kouření větším rizikovým faktorem pro rakovinu plic než pro infarkty. Vzhledem k tomu, že kouření je rizikovým faktorem pro obě onemocnění, odhad rizika by se lišil od toho, který zjistili.
Ve studii CDC o imunitě Covid jsou případy pacienti hospitalizovaní pro onemocnění Covid, kteří mají symptomy podobné Covid a mají pozitivní test. To je vhodné. Kontroly by měly tvořit reprezentativní vzorek populace, z níž pacienti s Covidem pocházeli. Bohužel tomu tak není, protože Covid-negativní lidé s příznaky podobnými Covidu, jako je zápal plic, bývají starší a křehčí s komorbiditami. Je také větší pravděpodobnost, že budou očkováni.
Předpokládejme, že bychom chtěli vědět, zda zavedení vakcíny úspěšně zasáhlo nejen staré, ale i křehké lidi s komorbiditami. V takovém případě bychom mohli provést kohortovou studii upravenou podle věku, abychom zjistili, zda je u očkovaných pravděpodobnější, že budou hospitalizováni kvůli respiračním problémům bez Covid, jako je zápal plic. To by byla zajímavá studie.
Problém je v tom, že studie CDC neodpovídá ani na přímou otázku, zda očkování nebo zotavení z Covid je lepší pro snížení rizika následného onemocnění Covid, ani na to, zda zavedení vakcíny úspěšně skončilo. Místo toho se ptá, který z těchto dvou má větší velikost účinku. Odpovídá, zda očkování nebo zotavení z Covid souvisí více s hospitalizací Covid nebo zda souvisí spíše s hospitalizacemi jiného respiračního typu.
Podívejme se na čísla. Ze 413 případů (tj. pacientů s Covid-324) bylo 89 očkováno, zatímco 6,004 se z Covid-931 uzdravilo. To neznamená, že očkovaní jsou vystaveni vyššímu riziku, protože jich může být více. Abychom tato čísla uvedli do kontextu, musíme vědět, kolik lidí v populaci bylo očkováno oproti počtu uzdravených z Covid-1.77. Studie tato čísla neposkytuje ani nevyužívá, ačkoli jsou k dispozici alespoň od některých datových partnerů, včetně HealthPartners a Kaiser Permanente. Místo toho používají jako kontrolní skupinu pacienty s Covid-negativními příznaky podobnými Covid-5.49, z nichž bylo 95 2.75 očkováno a 10.99 se z Covid-XNUMX uzdravilo. S těmito čísly v ruce můžeme vypočítat neupravený poměr šancí XNUMX (v článku není uveden). Po úpravách kovariátních proměnných se poměr šancí stává XNUMX (XNUMX% CI: XNUMX–XNUMX).
Prozatím ignorujeme kovariátní proměnné a pro ilustraci se podrobněji podíváme na neupravená čísla. Článek neuvádí, kolik očkovaných a z Covidu uzdravených lidí je v populaci ohrožené hospitalizací s příznaky podobnými Covidu. Pokud by bylo 931,000 6,004,000 uzdravených z Covidu a 87 931,000 3,003,000 očkovaných (76 %), pak by poměry byly stejné jako u kontrolní skupiny a výsledky by byly platné. Pokud by místo toho bylo (řekněme) 0.89 1.77 uzdravených z Covidu a XNUMX XNUMX XNUMX očkovaných (XNUMX %), pak by poměr šancí byl XNUMX místo XNUMX. Bez těchto základních populačních čísel nelze zjistit pravdu, pokud nejsme ochotni předpokládat, že osoby hospitalizované s příznaky podobnými Covidu, aniž by měly Covid, reprezentují základní populaci, což pravděpodobně nejsou.
S populací pozadí pro definování kohorty je stále nutné upravit věk a další kovariáty jako v izraelské studii. Někdo může namítnout, že covid-negativní hospitalizovaní pacienti s Covid-like symptomy jsou vhodnou kontrolní skupinou, protože poskytují reprezentativnější vzorek populace ohrožené hospitalizací Covid. To může být částečně pravda ve srovnání s neupravenou analýzou, ale argument je nesprávný, protože neřeší klíčovou otázku relevantní lékařské otázky, která je položena. Existuje jak vztah mezi očkováním/vyléčením a hospitalizací s Covidem, tak vztah mezi očkováním/vyléčením a hospitalizací bez Covid. Spíše než hodnotit první, o který se intenzivně zajímá zdravotní politika, hodnotí studie CDC kontrast mezi těmito dvěma, který není nijak zvlášť zajímavý.
Studie CDC sice upravuje faktory, jako je věk, ale tento postup tento základní statistický problém neřeší a může ho dokonce zhoršit. U slabých lidí je pravděpodobnější, že budou očkováni, zatímco u aktivních lidí je pravděpodobnější, že se z covidu uzdraví, a ani jeden z těchto faktorů není očištěn. U analýzy kontrastu je také třeba očistit další matoucí faktory: jak matoucí faktory související s expozicemi a hospitalizacemi kvůli covidu, tak matoucí faktory související s expozicemi a hospitalizacemi nesouvisejícími s covidem. To zvyšuje potenciál pro zkreslené výsledky.
I když se nejedná o hlavní problém, je v této práci ještě jeden kuriózní fakt. Úpravy kovariátních proměnných obvykle bodové odhady poněkud změní, ale je neobvyklé vidět tak velkou změnu, jako byla ta z 1.77 na 5.49, která byla pozorována ve studii CDC. Jak lze toto vysvětlit? Musí to být proto, že některé kovariátní proměnné se mezi případy a kontrolami velmi liší. Jsou jich nejméně dvě. Zatímco 78 % očkovaných je starších 65 let, 55 % uzdravených z Covidu je mladších 65 let. Ještě znepokojivější je skutečnost, že 96 % očkovaných bylo hospitalizováno v letních měsících od června do srpna, zatímco 69 % uzdravených z Covidu bylo hospitalizováno v zimních a jarních měsících od ledna do května. Takové nevyvážené kovariátní proměnné se obvykle nejlépe upravují pomocí párování, jako v izraelské studii.
Epidemiologové se obvykle spoléhají na studie případové kontroly, když nejsou k dispozici údaje pro celou kohortu. Například v nutriční epidemiologii výzkumníci často porovnávají stravovací návyky pacientů se zájmovým onemocněním se vzorkem reprezentativních zdravých kontrol. Dodržování stravovacích návyků kohorty po dlouhou dobu je příliš nepraktické a nákladné, takže případová kontrolní studie založená na dotazníku je účinnější. Pro tuto studii imunity neexistuje žádný důvod pro případovou-kontrolní studii, protože údaje o kohortách jsou k dispozici od více partnerů CDC. Je překvapivé, že CDC zvolilo tento case-control design spíše než méně zaujatý kohortní design vybraný izraelskými autory. Taková analýza by odpověděla na otázku zájmu a mohla by poskytnout jiný výsledek, který by více odpovídal izraelské studii.
Měli by být očkováni lidé, kteří se uzdravili z covidu?
Izraelská studie také porovnávala osoby uzdravené z Covidu s vakcínou a bez ní. Obě skupiny měly velmi nízké riziko onemocnění Covidem, ale očkovaní měli o 35 % nižší riziko symptomatického onemocnění (95% interval spolehlivosti: o 65 % nižší až o 25 % vyšší), což by mohlo naznačovat, že existuje také nižší riziko hospitalizací. I když to není statisticky významné, vakcíny mohou poskytovat určitou dodatečnou ochranu nad rámec již tak silné ochrany přirozenou imunitou. Pokud to potvrdí jiné studie, je to pak otázka přínosů a rizik, a to i s ohledem na nežádoucí účinky vakcíny. Pro osobu s vysokým rizikem je 35% snížení významným přínosem, i když mnohem menším než účinnost vakcíny u těch, kteří Covid neprodělali. Pro osobu s nízkým rizikem, která zahrnuje většinu lidí s přirozenou imunitou, je 35% snížení rizika z hlediska absolutního rizika spíše marginální.
Pro ilustraci tohoto konceptu, každodenní odvar, který snižuje riziko rakoviny o 35 %, by byl zázračným lékem obrovského významu, který by měl každý brát, i když chutnal strašně. Na druhou stranu těžkopádné vycházkové zařízení, které snižuje riziko zabití bleskem o 35 %, by nebylo lákavé. Bez přístroje je riziko již nepatrné. Tento příklad ilustruje důležitost pohledu nejen na relativní rizika, ale také na absolutní a přiřaditelná rizika.
Závěry
Pokud jde o osoby uzdravené z covidu, existují dva klíčové problémy veřejného zdraví. 1. Prospělo by i osobám uzdraveným z covidu, kdyby se nechaly očkovat? 2. Měly by existovat očkovací pasy a nařízení, která by od nich vyžadovala očkování, aby mohly pracovat a zapojit se do života společnosti?
Studie CDC se nezabývala první otázkou, zatímco izraelská studie prokázala malý, ale ne statisticky významný přínos ve snížení symptomatického onemocnění Covid. Budoucí studie snad do této problematiky vnesou více světla.
Na základě spolehlivých důkazů z izraelské studie mají lidé, kteří se uzdravili z covidu, silnější a déle trvající imunitu proti onemocnění covidem než očkovaní. Není tedy důvod jim bránit v činnostech, které jsou očkovaným povoleny. Ve skutečnosti je to diskriminační.
Mnoho lidí, kteří se uzdravili z covidu, bylo viru vystaveno jako klíčoví pracovníci na vrcholu pandemie, než byly k dispozici vakcíny. Udržovali zbytek společnosti nad vodou, zpracovávali potraviny, rozváželi zboží, vykládali lodě, sbírali odpadky, hlídali ulice, udržovali elektrickou síť, hasili požáry a starali se o staré a nemocné, abychom jmenovali alespoň některé.
Nyní jsou propouštěni a vyloučeni, přestože mají silnější imunitu než očkovaní správci pracující z domova, kteří je propouštějí.
-
Martin Kulldorff je epidemiolog a biostatistik. Je profesorem medicíny na Harvardské univerzitě (na dovolené) a členem Akademie vědy a svobody. Jeho výzkum se zaměřuje na propuknutí infekčních chorob a monitorování bezpečnosti vakcín a léků, pro které vyvinul bezplatný software SaTScan, TreeScan a RSequential. Spoluautor Velké Barringtonské deklarace.
Zobrazit všechny příspěvky
