Získat nový Covid Shot? Důkazy naznačují opak

Podzim se blíží a propagandistický stroj Covid, poháněný výrobci vakcín proti Covidu, je již tady. Bez jediné zkoušky účinnosti proti smrti, lipidové nanočástice, které obsahují mRNA a možná i další (zbytky DNA?), budou pravděpodobně každou zimu přidávány k pravidelnému očkování proti chřipce. Snad už se jim letos v zimě nebude říkat posilovací dávky.

Je tedy vhodný čas znovu se podívat na tvrzení o vysoké účinnosti prvního boosteru, který byl do dvouzáběrového protokolu přidán před dvěma zimami. S využitím empirických dat ze tří zdrojů zde prozkoumám, co zbylo po zohlednění zkreslení zdravého očkovaného (bude vysvětleno) a ukážu zvláštní rysy dat, které naznačují ještě hlubší problémy s odhady. Poté proberu další zkreslení, nazývané diferenciální chybná klasifikace, které nelze snadno odstranit.

Vezmeme-li v úvahu tyto dvě odchylky (mohou existovat i další), skutečná účinnost prvního boosteru byla někde mezi průměrnou a nulovou a je nemožné toto rozmezí zúžit. Proto byly všechny ty pozorovací studie účinnosti boosteru k ničemu.

Pořízení nového výstřelu Covidem každou zimu, ať už se nazývá booster nebo ne, nemá žádný empirický základ. Břemeno prokazování účinnosti proti smrti leží přímo na úřednících veřejného zdraví a cokoliv jiného než randomizovaná studie je nepřijatelné.

Zaujatost zdravého očkovaného

Věnoval jsem několik článků toto téma, které lze shrnout takto:

Naivní srovnání úmrtnosti na covid u očkovaných a neočkovaných lidí, i když je upraveno podle věku, je hrubě zavádějící, protože ti první mají nižší riziko úmrtí začít s. Alespoň část jejich nižší úmrtnosti na Covid, ne-li celá, nemá nic společného s vakcínou. Jsou to prostě zdravější lidé než jejich neočkovaní kolegové. Tomu se říká zaujatost zdravého očkovaného.

Nebo naopak: neočkovaní lidé jsou v průměru nemocnější než jejich očkované protějšky, a proto mají vyšší úmrtnost obecně, včetně úmrtnosti na Covid.

Předpojatosti byly rozsáhle studovány epidemiology, biostatistiky a dalšími. Pokud si ale na PubMed, známém webu pro biomedicínské články, vyhledáte „zdravé zkreslení očkovaných“, mnoho publikací nenajdete. Existuje pouze 24 (31. srpna), včetně nedávné korespondence v New England Journal of Medicine na účinnost posilovače.

Zaujatost zdravých očkovaných jedinců, kterou mnozí mylně nazývají selekční zkreslení, je druhem matoucí zkreslení. Navíc se neomezuje na srovnání očkovaných s neočkovanými, ale převádí se s dalšími dávkami. Ti, kteří užili třetí dávku, byli v průměru zdravější než ti, kteří si vzali pouze dvě dávky. Brzy uvidíme důkazy. Posouvání zdravějších lidí po sledu dávek má ještě jeden zvláštní efekt. Například „zbylá“ kohorta příjemců dvou dávek se stává nemocnější (srovnatelnější) s kohortou neočkovaných.

Zaujatost zdravého očkovaného jedince lze odstranit, alespoň částečně, ale o této metodě bylo napsáno jen málo. Pokud vím, dvě výzkumné skupiny nezávisle vyvinuly metodu korekce zkreslených poměrů rizika: jedna skupina z Maďarska; další z USA. Aniž jsem si toho díla až donedávna vědom, navrhl jsem také metoda. Zajímavé je, že se ukazuje, že je to stejná triviální matematika, vyjádřená ve dvou nebo třech formách.

Bez ohledu na matematiku je společný základní princip jednoduchý. Víme, že očkovaní lidé jsou v průměru zdravější. Použijme data o úmrtnosti jiných než covid, abychom odhadli jejich úmrtnost na covid, kdyby byli stejně zdraví jako jejich neočkovaní kolegové. Jinými slovy, odhadujeme riziko v a kontrafaktuální stavu, který není pozorovatelný. Jeden z několika způsobů, jak definovat zmatek a deconfounding, je založen na kontrafaktuálním uvažování. (Existují Jiné zpusoby.)

Abychom toto zkreslení napravili, potřebujeme údaje o úmrtnosti jiných než covidů podle stavu očkování. Tento typ dat byl důsledně skryt. Zatím jsou mi známy tři zdroje údajů o úmrtí příjemců třetí dávky bez onemocnění Covid: Anglie, Wisconsin a Izrael.

Údaje z Úřadu národní statistiky (ONS), Anglie

ONS je největší ze tří zdrojů. Tato agentura pravidelně publikuje rozsáhlý soubor dat s mnoha úrovněmi stratifikace, ze kterých jsem extrahoval měsíční data pro ty, kteří dostali třetí dávku, oproti těm, kteří dostali pouze dvě dávky. V obou případech jsem vybral pouze ty lidi, kteří dostali poslední dávku nejméně před 21 dny, čímž jsem se vyhnul řídkým údajům pro některé další kategorie a zajistil srovnatelnost. Časové období, které jsem zkoumal, bylo listopad 2021 až duben 2022, krátce po zahájení posilovací kampaně do další (čtvrté dávkové) kampaně.

Údaje ONS zahrnují věkově standardizované míry úmrtnosti pro všechny věkové skupiny a také míry pro 10leté věkové skupiny s dodatečnou věkovou standardizací v rámci těchto věkových skupin. Zvolil jsem posledně jmenované sazby. Výsledky byly téměř totožné s použitím nestandardizovaných sazeb, což není překvapivé vzhledem k úzkým věkovým skupinám.

Níže uvedený příklad ukazuje, že rychlost non-Covid úmrtnost u nejstarších příjemců pouze dvou dávek byla 2.19krát vyšší než u jejich protějšků stejného věku, kteří dostali tři dávky. Ti, kteří pokračovali v užívání posilovače, byli v průměru zdravější. To je zdravá zaujatost očkovaných, která byla přítomna v každé věkové skupině v každém měsíci. Poměr 2.19 se nazývá faktor zkreslení. Jeho hodnota se pohybovala od 2 do 5 ve většině dat ONS, které jsem extrahoval. Nejnižší hodnota byla 1.7 a nejvyšší 8.1.

Naivní analýza poskytuje poměr rizika 0.27 (účinnost vakcíny 73 procent) připisovaný užití třetí dávky oproti užití pouze dvou dávek. Obojí jsou zkreslené odhady. Abychom vypočítali korigovaný poměr rizika, měli bychom vynásobit zkreslený poměr rizika (0.27) faktorem zkreslení (2.19), jak je vysvětleno jinde.

Zaokrouhlením na konci výpočtu dostaneme korigovaný poměr rizika 0.60 (upravená účinnost vakcíny pouze 40 procent).

Několik metodických bodů:

Zaprvé, jak jsem již poznamenal dříve, použití skutečných sazeb spíše než standardizovaných sazeb nepřineslo žádný podstatný rozdíl. Věkové skupiny byly dostatečně úzké. Ve výše uvedeném příkladu získáme přesně stejný výsledek bez ohledu na typ sazby, kterou použijeme, protože standardizované sazby byly téměř totožné se skutečnými sazbami.

Za druhé, při použití skutečných sazeb se jmenovatelé populace vyruší. Jednoduchá matematika ukazuje, že můžeme získat korigovaný poměr rizika pouze pomocí počítá úmrtí. Přeskočím technické odvození a ukážu pouze výpočet pro výše uvedený příklad:

Pravděpodobnost úmrtí na Covid (vs. úmrtí bez onemocnění Covid) u příjemců třetí dávky: 606/6,912 0.088 = XNUMX

Pravděpodobnost úmrtí na Covid (vs. úmrtí bez onemocnění Covid) u příjemců dvou dávek: 88/598 = 0.147

Korigovaný poměr rizika: 0.088/0.147 = 0.60

Za třetí, vážné otázky byly vzneseny na jmenovatelích ONS. Tato metoda korekce zkreslení zdravého očkovaného se však opírá pouze o počty úmrtí (což do K tomuto tématu se vrátíme na konci, když budu diskutovat o dalším důležitém zkreslení: diferenciální chybné klasifikaci příčiny smrti.

Za čtvrté, řídké údaje (málo úmrtí) jsou častým problémem při odhadování účinnosti vakcíny, zvláště když je vzorek stratifikován. V intervalu, který jsem analyzoval pro booster efekt (listopad 2021 – duben 2022), to nebyl problém. Soubor dat ONS je dostatečně velký, aby poskytoval stabilní výsledky na těchto úrovních stratifikace.

Za páté, výpočet jsem omezil na věk 60 let a více ze dvou důvodů: 1) čtenář bez vymytých mozků ví, že Covid nikdy nebyl problémem veřejného zdraví pro mladší populaci. 2) Počet úmrtí na Covid v mladších věkových skupinách byl malý.

Níže uvedený graf ukazuje naivní analýzu dat ONS. Odhady vysoké účinnosti jsou k ničemu přinejmenším z jednoho důvodu: zaujatost zdravých očkovaných. ONS uznává tento bod, aniž by použil slovo „zaujatost“.

Oni píší:

„ASMR [věkově standardizované míry úmrtnosti] nejsou ekvivalentní měřítkům účinnosti vakcín; vysvětlují rozdíly ve věkové struktuře a velikosti populace, ale mezi skupinami mohou existovat další rozdíly (zejména základní zdravotní stav), které ovlivňují úmrtnost.“

Opravené odhady účinnosti jsou uvedeny v grafu níže. Při srovnání druhého grafu s prvním je zřejmé, že velikost zkreslení zdravých očkovaných osob byla velká a v dubnu 2022 byly zkreslené odhady 54 až 70 procent v podstatě vynulovány. Pozorujeme také rychlé a úplné slábnutí účinnosti, což nebylo vidět ve zkreslených výsledcích.

Po opravě však vyvstávají nové otázky:

• Proč se zdá účinnost navýšit se stárnutím v mnoha párových srovnáních? Proč je například v listopadu 2021 dvakrát vyšší u nejstarších než u nejmladších? Očekáváme, že budeme pozorovat opak, pokud bude dobře zaveden znalosti z imunologie.
• Proč se účinnost v nejmladší věkové skupině mezi listopadem 2021 a lednem 2022 zvyšuje a poté rapidně klesá? Existuje nějaké biologické vysvětlení?
• Proč je lineární, klesající trend nejkonzistentnější a nejprudší pouze u nejstarší věkové skupiny?
• Proč se odhady pro čtyři věkové skupiny do ledna 2022 z velké části vyrovnají a poté se opět rozcházejí?

Některé funkce dat prostě nedávají smysl. Proč?

Na všechny tyto otázky nabízím následující odpověď: buď jsme zcela a jednotně neodstranili předpojatost zdravých očkovaných, nebo fungovaly některé jiné procesy související se zaujatostí. Přestože bychom měli s jistotou odmítnout původní, neobjektivní odhady, nemůžeme podporovat nové odhady jako platné, konečné náhrady. Nekvalifikují se ani jako horní hranice účinnosti. Skutečná účinnost, pokud má vůbec smysl, by měla být mnohem nižší.

Údaje z Wisconsinu

Údaje z Milwaukee County, Wisconsin je prezentována ve studii Yuana et al. (předtisk) nebo Atanasov et al. (recenzovaná verze). Jejich článek patří mezi nejlepší rukopisy, které jsem ve své profesní kariéře četl, což neznamená, že souhlasím s výrokem jako „vakcíny proti COVID-19 zachránily miliony životů“. Ne. Nesouhlasím ani s jejich tvrzeními o výhodách boosteru, jak brzy uvidíte.

Tento článek je výjimečný v několika ohledech: 1) nezávislý objev metody k odstranění zkreslení zdravého očkovaného; 2) důkladné analýzy na úrovni, kterou jsem viděl jen zřídka (pokud se obtěžujete číst dlouhý dodatek); 3) promyšlené diskuse o téměř každý problém, o kterém jsem mohl přemýšlet; 4) úplné vystavení dat. K mému překvapení však fráze „zaujatost zdravého očkování“ není nikdy zmíněna, ani zde není žádná citace předchozí práce na toto téma.

Autoři studovali účinnost vakcín v různých dávkách proti úmrtí Covid u obyvatel Milwaukee County, Wisconsin. Z jejich ohromného množství dat jsem byl schopen extrahovat a spočítat čísla v tabulce níže, což je v podstatě stejný druh dat jako data ONS a stejný druh analýzy – ve dvou věkových skupinách spíše než ve čtyřech, nad tři roky. měsíce (kombinované). I po seskupení jsou data řídká (malý počet úmrtí na Covid.)

Jak vidíte, výsledky jsou zvláštní. Ve věku 60–79 let byla pouze mírná zaujatost zdravých očkovaných a ve věku 80+ vůbec žádná. Jaký druh zkreslení zdravého očkovaného bylo vysvětleno? Proč pozorujeme faktor zkreslení 1? Po korekci byla účinnost posilovače ve věku 80+ poněkud nižší vyšší, ne nižší než ve věku 60–79 let. Jsou to očekávané výsledky?

Autoři píší, že „…výběrové efekty, pokud nejsou kontrolovány (prostřednictvím našeho opatření CEMP nebo jiným způsobem), mohou způsobit velké zkreslení v odhadech VE.“ To je pravda a právě jsme to viděli v analýze ONS. Z nějakého důvodu se však nezdálo, že by tyto účinky fungovaly v jejich datech u starších příjemců přeočkování oproti příjemcům dvou dávek.

Chválím autory za kreativní vysvětlení anomálních výsledků (Příloha, strany 13–14). K údajům ONS zjevně nebylo potřeba žádné vysvětlení. Předpojatost zdravých očkovaných nikdy nezmizela v žádné věkové skupině.

Vynikající analýza nemůže vyřešit problémy, které jsou vlastní vzorku. Může to být samotný problém s řídkými daty nebo mnohem více. Ať tak či onak, neměli bychom novým odhadům důvěřovat.

Údaje z Izraele

Dopis redakci časopisu New England Journal of Medicine v poslední době vyvolal značný zájem o předpojatost zdravých očkovaných. Høeg a kolegové chytře použil údaje o úmrtnosti jiných osob než covid ze studie příjemců přeočkování v Izraeli. V těchto datech se zkreslená účinnost vakcíny ve výši 95 procent změnila na nulovou po korekci na zaujatost zdravých očkovaných. Údaje jsou shrnuty níže.

Při zavedení nové metody se často objevují nové otázky, které jsou vysoce technické. Namísto korekce vychýlení pomocí počtů, sazeb nebo sazeb upravených podle věku je také možné korigovat vychýlení pomocí dvoukrokového postupu. Nejprve jsme vytvořili multivariabilní regresní model, abychom odstranili co nejvíce zmatků, a to jak pro úmrtí Covid, tak pro úmrtí bez Covid. Poté použijeme korekci založenou na srovnávacích faktech pro „zbývající“ zkreslení. Výsledky se mohou lišit. Například ve studii z Izraele druhá metoda generovala účinnost vakcíny 57 procent spíše než 0 procent.

• Jsou obě metody platné ve statistickém smyslu „nezaujatých výsledků?
• Pokud ano, co je preferováno ze statistického hlediska (řekněme menší rozptyl)?

Diskuse je příliš složitá na to, aby ji sem zařadila. Jen řeknu – pro ty s pokročilými statistickými znalostmi – že dvoustupňová metoda je hybridem dvou přístupů k deconfoundingu: klasického podmiňování a kontrafaktuálního uvažování. Zda je ten hybrid oprávněný, i když platný, ano sporný. Na druhou stranu si zatím nejsem vědom žádné zjevné úskalí jediného kontrafaktuálního přístupu, konkrétně přístupu Høeg a el., a důl.

Diferenciální chybná klasifikace zkreslení

Představte si dva lidi, kteří zemřeli v nemocnici. Pacient A dostal pouze dvě dávky vakcíny Covid; pacient B dostal tři dávky („aktuální“). Předpokládejme, že Covid byl příčinou smrti u obou pacientů. Nicméně v našem nedokonalém světě dochází k nesprávné klasifikaci a jedno ze dvou úmrtí nebo obě mohou být zaznamenány jako úmrtí bez onemocnění Covid. Jaký druh chybné klasifikace lze očekávat?

Záleží na stavu očkování.

Můžeme předpokládat, že lékaři se zdráhají připisovat smrt Covidu u očkovaného pacienta než u neočkovaného pacienta, „protože vakcíny jsou vysoce účinné“. Přesto zaznamenávají Covid jako příčinu úmrtí u očkovaných pacientů, ale mohou tak učinit jinak pro pacienta A (dvě dávky) versus pacienta B (tři dávky). Úmrtí na COVID pacienta B, který má „aktuální“ stav očkování, bude pravděpodobně mylně zaznamenáno jako bez COVID, než úmrtí na COVID pacienta A, který tomu tak není. Analogicky uvažujte o pacientovi A jako o „neočkovaném“ a o pacientovi B jako o očkovaném. Která úmrtí na Covid je s větší pravděpodobností přehlédnuta? Dopis.

Tento jev se nazývá diferenciální chybná klasifikace a nepochybuji o tom, že fungoval univerzálně z různých důvodů: myšlení lékařů, testovací protokoly PCR a tak dále. Nicméně je obtížné kvantifikovat a odstranit zkreslení. Když se k fenoménu zdravého očkovaného přidá rozdílná chybná klasifikace, zkreslení se ještě znásobí. Abych to ilustroval, hypoteticky jsem použil řídká data z Milwaukee County, Wisconsin.

Předpokládejme, že 5 procent ze 491 úmrtí bez onemocnění Covid ve věku 60–79 let byla ve skutečnosti úmrtí na covid, která byla chybně klasifikována (protože lékaři byli přesvědčeni, že vakcíny jsou vysoce účinné az jiných důvodů.) Nicméně došlo k rozdílné nesprávné klasifikaci, jak je vysvětleno výše: 6 procento z 239 úmrtí bez Covid u příjemců tří dávek („aktuálních“ očkovaných) byla úmrtí na covid, zatímco pouze 4 procenta z 252 úmrtí bez Covid u příjemců dvou dávek („neočkovaných“) byla úmrtí na covid.

Výpočet je uveden v tabulce níže. Po korekci rozdílné chybné klasifikace a vychýlení zdravého očkovaného dostaneme pouze 28procentní účinnost třetí dávky.

Autoři této studie uznali, že odhadované účinky by byly zkreslené, pokud by se „stupeň podhodnocení mezi očkovanými a neočkovanými osobami systematicky lišil“, ale „nemají důvod očekávat, že platí podmínka (ii)“.

Jak jsem psal výše, jejich přesvědčení nesdílím. Existuje mnoho důvodů, proč očekávat rozdílnou chybnou klasifikaci, a ti z nás, kteří dodržovali postupy testování PCR v Izraeli, například dostatek důkazů.

Věřím, že jednoho dne budou pozorovací údaje o účinnosti vakcín Covid vyučovány v kurzech epidemiologie jako hlavní příklady zaujatosti zdravých očkovaných, chybné klasifikace, jiné předsudky, a jiná zkreslení.

Abychom to shrnuli:

Skutečná účinnost prvního boosteru byla krátkodobá, pokud vůbec měla smysl. Špičková ochrana byla někde mezi průměrnou a nulovou a je nemožné tento rozsah zúžit. Proto byly všechny ty pozorovací studie účinnosti boosteru k ničemu.

Pořízení nového výstřelu Covidem každou zimu nemá žádný empirický základ. Břemeno prokazování účinnosti proti smrti spočívá přímo na úřednících veřejného zdraví a cokoliv jiného než dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná studie je nepřijatelné. A to platí i pro očkování proti chřipce.

Znovu publikováno od autora Střední účet