Healthy Vaccinee Bias: Dopis redaktorovi The Lancet Regional Health – Europe

The Lancet Regional Health - Europe

Drahý editore,

Nordstrӧm a kol. studovali relativní účinnost čtvrté dávky vakcíny proti covidu-19 proti úmrtí z jakékoli příčiny oproti třem dávkám u starších obyvatel Švédska. Jedna z jejich dvou kohort zahrnovala 24 524 obyvatel domovů důchodců. Autoři odhadli účinnost vakcíny u křehkých starších osob na přibližně 40 procent (poměr výskytu přibližně 0.6).

Jak zde ukážu, skutečný účinek byl někde mezi poměrem sazeb 1.2 a 2.4, konkrétně negativní účinnost. Čtvrtá dávka byla přinejlepším marná a možná škodlivá pro tuto zranitelnou populaci.

Design studie byl jednoduchý. Příjemci tří dávek byli přiřazeni příjemcům čtyř dávek na několika proměnných a odpovídající kohorta byla sledována pro úmrtí z jakékoli příčiny. Autoři vynechali první týden po očkování a efekt odhadli ve dvou intervalech. Nejlepší výsledek (relativní účinnost 39 procent) byl získán z období sledování 7-60 dnů, během kterého došlo ke třem čtvrtinám úmrtí.

Autoři si byli vědomi klíčové hrozby pro platnost svých výsledků: zbytkové zmatení neměřenými zdravotními charakteristikami. Oni píší: 

„Navíc, ačkoli příjemci třetí dávky měli podobné základní charakteristiky jako příjemci čtvrté dávky, někteří příjemci třetí dávky pravděpodobně nedostali čtvrtou dávku kvůli zhoršujícímu se zdraví, které nebylo zachyceno základními charakteristikami. Pokud ano, zvýšilo by to riziko jejich smrti a vedlo by to k vyššímu odhadovanému VE.“

To je zkreslení „zdravých očkovaných“ , které je opakovaně dokumentováno v různých souborech dat z různých zemí. Očkovaní jsou v průměru zdravější než neočkovaní a ti, kteří dostali dávku N+1, byli zdravější než ti, kteří dostali dávku N. To platilo i pro britská data u příjemců třetí dávky (oproti příjemcům dvou dávek) a čtvrté dávky (oproti příjemcům tří dávek).

Naštěstí lze toto zkreslení odstranit, alespoň zhruba. Výzkumníci z Maďarska a USA (a já sám ) nezávisle navrhli podobnou korekční metodu pro úmrtí na Covid s využitím dat o úmrtích nesouvisejících s Covidem. Vypočítáme faktor zkreslení – poměr úmrtí nesouvisejících s Covidem v nemocnější skupině oproti zdravější skupině – který odráží různé základní charakteristiky. Poté vynásobíme poměr zkresleného rizika úmrtí na Covid faktorem zkreslení.

Logika je jednoduchá: upravujeme riziko úmrtí na Covid směrem nahoru ve zdravější skupině, abychom vytvořili dvě skupiny, které mají srovnatelné základní riziko úmrtnosti. Zbývající rozdíl v úmrtnosti, v jakémkoli směru, by měl odhadnout účinek vakcíny. Korekce nás zavede za neúplnou úpravu pomocí párování nebo regrese s více proměnnými, protože zohledňuje neměřené relevantní proměnné.

Ve studii Nordstrӧm et al. nejsou k dispozici žádné údaje o úmrtí na covid a úmrtí jiných osob, ale stejnou korekci lze použít na úmrtnost ze všech příčin, což je konečný bod studie, jak je vysvětleno dále.

Že příjemci čtyř dávek byli zdravější, je zřejmé z grafů kumulativní úmrtnosti, které se oddělují na samém začátku sledování (obrázek níže). To je jasná známka odlišného výchozího rizika úmrtnosti, protože neočekáváme žádný přínos čtvrté dávky do jednoho týdne po injekci. Poměr úmrtnosti do konce prvního týdne by tedy měl odhadnout faktor zkreslení, který lze použít ke korekci poměrů četnosti odvozených z pozdějšího, doleva zkráceného sledování.

Bez údajů o procentech nebo počtu úmrtí před sedmým dnem (asi 150?) jsem vizuálně odhadl tento poměr na asi 4 (zvětšený obrázek vlevo). 

Napravo od tabulky autorů 3 (níže) jsem vypočítal korigovaný poměr četnosti úmrtí ze všech příčin během 7–60 dnů sledování za předpokladu faktoru zkreslení 4 (vizuální odhad), 3 a 2 ( nejkonzervativnější). Opravený účinek se pohybuje od 2.4 do 1.2 proti čtvrté dávce, škodlivý účinek.

Stejné silné zkreslení bylo patrné ve studii obyvatel pečovatelských domů v Izraeli během první očkovací kampaně. Po korekci byl odhadovaný poměr rizik (dvě dávky versus neočkovaní) 1.6 po 30 dnech sledování a nulový po 60 dnech sledování. Jak víte, neexistují žádné randomizované studie s koncovým bodem úmrtnosti. K dispozici jsou pouze observační studie náchylné k zkreslení.

Orgány veřejného zdraví ve Švédsku a jinde doporučují další podporu zranitelným obyvatelům pečovatelských domů na nadcházející podzim. Určitě se shodneme na tom, že nikdo nechce doporučit injekci, která je přinejlepším zbytečná a možná i škodlivá.

Mohl jsem vám tento dopis, jak se obvykle dělá, odeslat a v případě odmítnutí ho zde zveřejnit. Nicméně jsem se o odeslání dopisů pokusil už třikrát a tentokrát jsem se rozhodl pořadí obrátit. Mimochodem, můj druhý odmítnutý dopis byl odeslán do časopisu Lancet a můj argument o zbytkovém matoucím zkreslení, který jsem tam uvedl, byl nedávno (jinými) odhalen v dopise editorovi New England Journal of Medicine.

Doufám, že si vyžádáte odpověď autorů, zveřejníte tento dopis ve svém časopise a zvážíte stažení článku Nordstrӧma a kol.

S pozdravem,

Eyal Shahar, MD, MPH

Emeritní profesor veřejného zdraví

https://www.u.arizona.edu/~shahar/