Healthy Vaccinee Bias: Dopis redaktorovi The Lancet Regional Health – Europe

The Lancet Regional Health - Europe

Drahý editore,

Nordström a kol. studovali relativní účinnost čtvrté dávky vakcíny Covid proti úmrtí ze všech příčin oproti třem dávkám u starších obyvatel Švédska. Jedna z jejich dvou kohort tvořila 24,524 40 obyvatel pečovatelských domů. Autoři odhadli účinnost vakcíny asi 0.6 procent u křehkých starších osob (poměr četnosti asi XNUMX).

Jak zde ukážu, skutečný účinek byl někde mezi poměrem sazeb 1.2 a 2.4, konkrétně negativní účinnost. Čtvrtá dávka byla přinejlepším marná a možná škodlivá pro tuto zranitelnou populaci.

Design studie byl jednoduchý. Příjemci tří dávek byli přiřazeni příjemcům čtyř dávek na několika proměnných a odpovídající kohorta byla sledována pro úmrtí z jakékoli příčiny. Autoři vynechali první týden po očkování a efekt odhadli ve dvou intervalech. Nejlepší výsledek (relativní účinnost 39 procent) byl získán z období sledování 7-60 dnů, během kterého došlo ke třem čtvrtinám úmrtí.

Autoři si byli vědomi klíčové hrozby pro platnost svých výsledků: zbytkové zmatení neměřenými zdravotními charakteristikami. Oni píší: 

„Navíc, ačkoli příjemci třetí dávky měli podobné základní charakteristiky jako příjemci čtvrté dávky, někteří příjemci třetí dávky pravděpodobně nedostali čtvrtou dávku kvůli zhoršujícímu se zdraví, které nebylo zachyceno základními charakteristikami. Pokud ano, zvýšilo by to riziko jejich smrti a vedlo by to k vyššímu odhadovanému VE.“

To je ten zkreslení „zdravého očkovaného“., dokumentované opakovaně v různých souborech dat z různých zemí. Očkovaní jsou v průměru zdravější než neočkovaní a ti, kteří dostali dávku N+1, byli zdravější než ti, kteří dostali dávku N. To platilo v údajích pro Spojené království příjemcům třetí dávky (oproti příjemcům dvou dávek) a příjemcům čtvrté dávky (oproti příjemcům tří dávek).

Naštěstí se dá zkreslení alespoň zhruba odstranit. Výzkumníci z Maďarsko a Spojené státy (A sám) nezávisle navrhl podobnou metodu korekce pro úmrtí Covid s využitím údajů o úmrtích jiných než Covid. Vypočítáváme faktor zkreslení – poměr úmrtí bez onemocnění Covid v nemocnější skupině oproti zdravější skupině – který odráží různé základní charakteristiky. Poté vynásobíme zkreslený poměr rizika úmrtí na Covid faktorem zkreslení. 

Logika je jednoduchá: upravujeme riziko úmrtí na Covid směrem nahoru ve zdravější skupině, abychom vytvořili dvě skupiny, které mají srovnatelné základní riziko úmrtnosti. Zbývající rozdíl v úmrtnosti, v jakémkoli směru, by měl odhadnout účinek vakcíny. Korekce nás zavede za neúplnou úpravu pomocí párování nebo regrese s více proměnnými, protože zohledňuje neměřené relevantní proměnné.

Ve studii Nordstrӧm et al. nejsou k dispozici žádné údaje o úmrtí na covid a úmrtí jiných osob, ale stejnou korekci lze použít na úmrtnost ze všech příčin, což je konečný bod studie, jak je vysvětleno dále.

Že příjemci čtyř dávek byli zdravější, je zřejmé z grafů kumulativní úmrtnosti, které se oddělují na samém začátku sledování (obrázek níže). To je jasná známka odlišného výchozího rizika úmrtnosti, protože neočekáváme žádný přínos čtvrté dávky do jednoho týdne po injekci. Poměr úmrtnosti do konce prvního týdne by tedy měl odhadnout faktor zkreslení, který lze použít ke korekci poměrů četnosti odvozených z pozdějšího, doleva zkráceného sledování.

Bez údajů o procentech nebo počtu úmrtí před sedmým dnem (asi 150?) jsem vizuálně odhadl tento poměr na asi 4 (zvětšený obrázek vlevo). 

Napravo od tabulky autorů 3 (níže) jsem vypočítal korigovaný poměr četnosti úmrtí ze všech příčin během 7–60 dnů sledování za předpokladu faktoru zkreslení 4 (vizuální odhad), 3 a 2 ( nejkonzervativnější). Opravený účinek se pohybuje od 2.4 do 1.2 proti čtvrté dávce, škodlivý účinek.

Stejně silná zaujatost byla evidentní v studie obyvatel domů s pečovatelskou službou v Izraeli během první očkovací kampaně. Po korekci byl odhadovaný poměr rizika (dvě dávky versus neočkovaní) 1.6 po 30 dnech sledování a nulový po 60 dnech sledování. Jak víte, neexistují žádné randomizované studie s koncovým bodem mortality. Observační studie náchylné k zkreslení jsou vše, co máme.

Orgány veřejného zdraví ve Švédsku a jinde doporučují další podporu zranitelným obyvatelům pečovatelských domů na nadcházející podzim. Určitě se shodneme na tom, že nikdo nechce doporučit injekci, která je přinejlepším zbytečná a možná i škodlivá.

---

Mohl jsem vám poslat tento dopis, jako obvykle, a v případě odmítnutí jej zveřejnit zde. Pokusil jsem se však odeslat dopisy třikrát dříve a rozhodl se tentokrát obrátit pořadí. Mimochodem, můj druhý odmítnutý dopis byl předložen Lancetaa bod, který jsem tam uvedl o zbytkové matoucí zaujatosti, byl nedávno odhalen (jinými) v dopis na redaktora New England Journal of Medicine.

Doufám, že si vyžádáte odpověď autorů, zveřejníte tento dopis ve svém časopise a zvážíte stažení příspěvku Nordström a kol.

S pozdravem,

Eyal Shahar, MD, MPH

Emeritní profesor veřejného zdraví

https://www.u.arizona.edu/~shahar/