Veřejné diskuse o pandemii Covid ovládla věrohodnost, ale ne věda

"Útoky na mě, upřímně řečeno, jsou útoky na." věda.“ ~ Anthony Fauci, 9. června 2021 (MSNBC).

Absurdní.

Za prvé, Dr. Fauci neinformoval přesně o vědeckých otázkách během pandemie Covid-19. Za druhé, základní dialektikou vědy je dohadovat se, ptát se, debatovat. Bez debat není věda nic jiného než propaganda. 

Přesto se lze ptát, jak bylo možné po téměř tři roky prezentovat technické materiály americké veřejnosti, ne-li mezinárodní veřejnosti, a dosáhnout obecného pochopení, že jde o „vědecké záležitosti“, i když ve skutečnosti nebyly ? Tvrdím, že to, co bylo prostřednictvím tradičních médií v průběhu pandemie zásobováno touto veřejností, byla z velké části věrohodnost, nikoli však věda, a že jak americká, tak mezinárodní veřejnost, stejně jako většina lékařů a vědců sami, nemohou říci rozdíl. Rozdíl je však zásadní a hluboký.

Věda začíná teorií, hypotézami, které mají ověřitelné empirické důsledky. Nicméně tyto teorie nejsou vědou; ony motivovat Věda. K vědě dochází, když jednotlivci provádějí experimenty nebo pozorují, která se týkají důsledků nebo důsledků teorií. Tato zjištění mají tendenci podporovat nebo vyvracet teorie, které jsou pak modifikovány nebo aktualizovány, aby se přizpůsobily novým pozorováním, nebo vyřazeny, pokud přesvědčivé důkazy ukazují, že nepopisují přírodu. Cyklus se pak opakuje. Věda je výkon empirické nebo pozorovací práce s cílem získat důkazy potvrzující nebo vyvracející teorie.

Obecně mají teorie tendenci být věrohodnými tvrzeními popisujícími něco konkrétního o tom, jak příroda funguje. Věrohodnost je v očích pozorovatele, protože to, co je věrohodné pro technicky znalého odborníka, nemusí být věrohodné pro laika. Například – možná až příliš zjednodušeně – heliocentrismus nebyl věrohodný, než Mikuláš Koperník publikoval svou teorii v roce 1543, a nebyl příliš věrohodný ani poté, dokud Johannes Kepler neporozuměl, že astronomická měření provedená Tycho Brahe navrhla zpřesnit koperníkovské kruhové dráhy na elipsy. a také to, že se zdálo, že matematická pravidla řídí pohyby planet podél těchto elips – ale důvody pro tato matematická pravidla, i když to byly dobré popisy pohybů, nebyly přijatelné, dokud Isaac Newton v roce 1687 nepředložil existenci univerzální gravitační síla mezi hmotami, spolu se zákonem proporcionální hmotnosti, inverzně čtvercovým zákonem vzdálenosti, který řídí velikost gravitační přitažlivosti, a pozorovali četné kvantitativní jevy, které jsou v souladu s touto teorií a podporují ji.

Pro nás dnes stěží přemýšlíme o věrohodnosti eliptických heliocentrických drah sluneční soustavy, protože pozorovací data za 335 let jsou vysoce v souladu s touto teorií. Ale můžeme se zdráhat myslet si, že je pravděpodobné, že světlo se pohybuje současně jako částice i jako vlny, a že měření světla, to, co děláme jako pozorovatelé, určuje, zda vidíme chování částic nebo chování vln, a můžeme se rozhodnout pozorovat buď částice. nebo vlny, ale ne obojí současně. Příroda není nutně věrohodná.

Ale stejně lze věrohodným teoriím snadno uvěřit, a to je ten problém. To je to, čím jsme byli krmeni téměř tři roky pandemie Covid-19. Ve skutečnosti jsme však mnohem déle krmeni věrohodností místo vědy.

Cargo-Cult Science

V 1960. a 1970. letech byli velmi populární šarlatáni, kteří se domnívali, že ohýbají lžičky svou myslí, nebo tvrdí, že studují nepotvrzené, nenapodobitelné „mimosmyslové vnímání“. Podivná víra v to, co může „věda“ stanovit, dosáhla takové úrovně, že nositel Nobelovy ceny za fyziku Richard Feynman pronesl v roce 1974 zahajovací projev Caltechu (Feynman, 1974) a naříkal nad takovými iracionálními přesvědčeními. Jeho poznámky nebyly zaměřeny na širokou veřejnost, ale na promující studenty Caltechu, z nichž mnozí byli předurčeni stát se akademickými vědci.

Feynman ve svém projevu popsal, jak obyvatelé Jižního moře po druhé světové válce napodobovali americké vojáky umístěné tam během války, kteří řídili přistávání letadel se zásobami. Obyvatelé ostrova pomocí místních materiálů reprodukovali podobu a chování toho, čeho byli svědky u amerických vojáků, ale žádné zásoby nepřišly.

V našem kontextu by Feynmanova pointa byla taková, že dokud teorie nebude mít objektivní empirické důkazy, zůstane pouze teorií bez ohledu na to, jak věrohodná se může zdát každému, kdo se jí zabývá. Ostrovanům chyběl zásadní fakt, že nechápali, jak funguje zásobovací systém, i když pro ně byla jeho reprodukce věrohodná. Že se Feynman cítil nucen varovat promující studenty Caltechu před rozdílem mezi věrohodností a vědou, což naznačuje, že tento rozdíl nebyl adekvátně naučen v jejich Institutu. Nebylo to výslovně vyučováno, když tam byl tento autor v těch letech vysokoškolákem, ale nějak se od nás očekávalo, že jsme se to naučili „osmózou“.

Medicína založená na důkazech

Dnes snad neexistuje větší věrohodný podvod než „medicína založená na důkazech“ (EBM). Tento termín byl vytvořen Gordonem Guyattem v roce 1990 poté, co jeho první pokus „Vědecká medicína“ v předchozím roce neuspěl. Jako univerzitního epidemiologa jsem byl v roce 1991 uražen arogantností a neznalostí při používání tohoto termínu EBM, jako by lékařské důkazy byly jaksi „nevědecké“, dokud nebyla vyhlášena nová disciplína s novými pravidly pro dokazování. Nebyl jsem sám, kdo kritizoval EBM (Sackett et al., 1996), i když se zdá, že velká část této negativní reakce byla založena spíše na ztrátě narativní kontroly než na objektivním přezkoumání toho, čeho lékařský výzkum skutečně dosáhl bez „EBM“.

Západní lékařské znalosti přibývají tisíce let. V hebrejské Bibli (Exodus 21:19) „Když se dvě strany pohádají a jedna udeří druhou... oběť bude důkladně uzdravena“ [můj překlad], což znamená, že existovali jednotlivci, kteří měli různé lékařské znalosti a že určitý stupeň zděděná účinnost. Hippokrates v pátém až čtvrtém století před naším letopočtem navrhl, že vývoj onemocnění nemusí být náhodný, ale souvisí s expozicemi z prostředí nebo s určitým chováním. V té době existovala spousta věcí, které bychom dnes považovali za protipříklady dobré lékařské praxe. Nicméně to byl začátek, přemýšlet o racionálních důkazech pro lékařské znalosti.

James Lind (1716-1794) obhajoval ochranu před kurdějemi prostřednictvím konzumace citrusů. Tuto léčbu znali staří lidé a zejména ji dříve doporučoval anglický vojenský chirurg John Woodall (1570-1643) – ale Woodall byl ignorován. Lind získává uznání, protože v roce 1747 provedl malou, ale úspěšnou nerandomizovanou, kontrolovanou studii pomerančů a citronů vs. jiných látek mezi 12 kurdějími.

Během 1800. století bylo použití kravských neštovic jako vakcíny proti neštovicím vyvinuto Edwardem Jennerem kultivací na jiných zvířatech a obecně používáno při vypuknutí epidemií, takže v roce 1905 v případu Nejvyššího soudu Jacobson proti Massachusetts, hlavní soudce mohl tvrdit, že očkování proti neštovicím bylo schváleno lékařskými úřady jako obecně přijímaný postup. Lékařské časopisy začaly pravidelně vycházet také v 1800. století. Například, Lanceta začal publikovat v roce 1824. Narůstající lékařské znalosti se začaly sdílet a diskutovat obecněji a široce.

Rychlý posun vpřed do roku 1900. V letech 1914-15 provedl Joseph Goldberger (1915) nerandomizovanou dietní intervenční studii, která dospěla k závěru, že pellagra byla způsobena nedostatkem dietního niacinu. Ve 1920. letech 1930. století byly vyvinuty vakcíny proti záškrtu, černému kašli, tuberkulóze a tetanu. Inzulín byl extrahován. Byly vyvinuty vitamíny, včetně vitamínu D pro prevenci křivice. Ve 1940. letech 1950. století se začala vytvářet a efektivně používat antibiotika. Ve 1960. letech XNUMX. století byl vyvinut acetaminofen, stejně jako chemoterapie a konjugovaný estrogen se začal používat k léčbě návalů horka v menopauze. V XNUMX. a XNUMX. letech XNUMX. století exponenciálně rostl počet účinných nových léků, vakcín a zdravotnických prostředků. Vše bez EBM.

V roce 1996, v reakci na kritiku EBM, David Sackett a kol. (1996) se pokusili vysvětlit její celkové principy. Sackett tvrdil, že EBM vychází z „Dobří lékaři využívají jak individuální klinické zkušenosti, tak nejlepší dostupné externí důkazy“. Toto je důsledek věrohodnosti anody, ale obě složky jsou v zásadě špatné nebo přinejmenším zavádějící. Tím, že formuloval tuto definici do toho, co by měli jednotliví lékaři dělat, Sackett naznačoval, že jednotliví praktici by měli používat svá vlastní klinická pozorování a zkušenosti. Obecná průkazná reprezentativnost klinické zkušenosti jednotlivce však bude pravděpodobně slabá. Stejně jako jiné formy důkazů, i klinické důkazy musí být systematicky shromažďovány, přezkoumávány a analyzovány, aby se vytvořila syntéza klinického uvažování, které by pak poskytlo klinickou složku vědeckých lékařských důkazů.

Větším selháním důkazního uvažování je Sackettovo prohlášení, že je třeba použít „nejlepší dostupné externí důkazy“ spíše než všechno platný externí důkaz. Úsudky o tom, co tvoří „nejlepší“ důkazy, jsou vysoce subjektivní a nemusí nutně přinést celkové výsledky, které jsou kvantitativně nejpřesnější a nejpřesnější (Hartling et al., 2013; Bae, 2016). Sir Austin Bradford Hill (1965) při formulování svých nyní kanonických „aspektů“ důkazního kauzálního uvažování nezahrnul aspekt toho, co by představovalo „nejlepší“ důkazy, ani nenavrhl, že by studie měly být měřeny nebo kategorizovány podle „kvality studie“. “ ani to, že některé typy návrhů studií mohou být skutečně lepší než jiné. V Referenční příručka o vědeckých důkazechMargaret Berger (2011) výslovně uvádí: „...mnoho z nejrespektovanějších a nejprestižnějších vědeckých institucí (jako je Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC), Ústav medicíny, Národní rada pro výzkum a Národní institut for Environmental Health Sciences) zvážit všechny relevantní dostupné vědecké důkazy jako celek, aby bylo možné určit, který závěr nebo hypotéza týkající se kauzálního tvrzení je nejlépe podložena souborem důkazů.“ To je přesně Hillův přístup; jeho aspekty kauzálního uvažování byly velmi široce používány již více než 50 let k uvažování od pozorování po příčinnou souvislost, a to jak ve vědě, tak v právu. To, že EBM je založeno na subjektivním výběru „nejlepších“ důkazů, je hodnověrná metoda, ale ne vědecká.

Postupem času se zdá, že přístup EBM k selektivnímu zvažování „nejlepších“ důkazů byl „utlumen“, nejprve umístěním randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) na vrchol pyramidy všech návrhů studií jako předpokládaný návrh „zlatého standardu“. a později jako jediný tvrzený typ studie, kterému lze věřit, že získá nezkreslené odhady účinků. Všechny ostatní formy empirických důkazů jsou „potenciálně zaujaté“, a proto nespolehlivé. Toto je domněnka věrohodnosti, jak ukážu níže.

Ale je tak věrohodné, že se rutinně vyučuje v moderní lékařské výuce, takže většina lékařů bere v úvahu pouze RCT důkazy a odmítá všechny ostatní formy empirických důkazů. Je tak pravděpodobné, že o to tento autor svedl verbální bitvu ve vysílání s lékařsky nevzdělaným televizním komentátorem, který neposkytl žádný jiný důkaz než věrohodnost (Whelan, 2020): Není to „prostě zřejmé“, že když náhodně rozdělíte předměty, rozdíly musí být způsobeny léčbou a jiným typům studií nelze věřit? Jasné, ano; pravda, ne.

Kdo těží z jediného, ​​obsedantního zaměření na důkazy RCT? Provedení RCT je velmi nákladné, pokud mají být epidemiologicky validní a statisticky adekvátní. Mohou stát miliony nebo desítky milionů dolarů, což omezuje jejich přitažlivost převážně na společnosti propagující lékařské produkty, které pravděpodobně přinesou zisky podstatně vyšší, než jsou tyto náklady. Historicky farmaceutická kontrola a manipulace s důkazy RCT v procesu regulace poskytovaly enormní podporu ve schopnosti prosadit produkty prostřednictvím regulačního schválení na trh a motivace k tomu přetrvává dodnes.

Tento problém byl uznán Kongresem, který schválil zákon o modernizaci Food and Drug Administration Act z roku 1997 (FDAMA), který v roce 2000 zavedl tzv. ClinicalTrials.gov webové stránky pro registraci všech klinických studií prováděných v rámci výzkumných aplikací nových léků za účelem zkoumání účinnosti experimentálních léků u pacientů se závažnými nebo život ohrožujícími stavy (National Library of Medicine, 2021). Ze souvisejících důvodů týkajících se střetu zájmů v klinických studiích jsou webové stránky ProPublica „Dollars for Docs“ (Tigas et al., 2019) pokrývající platby farmaceutických společností lékařům v letech 2009–2018 a webové stránky OpenPayments (Centers for Medicare & Medicaid Services , 2022) pokrývající platby od roku 2013 do roku 2021 byly založeny a veřejně dohledatelné. Tyto informační systémy byly vytvořeny, protože „věrohodnost“, že randomizace automaticky činí výsledky studií přesnými a nezaujatými, byla uznána jako nedostatečná k tomu, aby se vyrovnala s výzkumnou šikanózou a nevhodnými motivy střetu zájmů vyšetřovatelů.

I když tyto pokusy o reformu nebo omezení korupce v lékařském výzkumu pomohly, zkreslování důkazů pod rouškou EBM přetrvává. Jedním z nejhorších příkladů byl článek publikovaný v New England Journal of Medicine 13. února 2020, na začátku pandemie Covid-19, s názvem „Kouzlo náhodnosti versus mýtus skutečných světových důkazů“ od čtyř známých britských lékařských statistiků, kteří mají značné vazby na farmaceutické společnosti (Collins a kol. ., 2020). Pravděpodobně to bylo napsáno v lednu 2020, než většina lidí věděla, že pandemie přichází. Tento článek tvrdí, že randomizace automaticky vytváří silné studie a že všechny nerandomizované studie jsou důkazní svinstvo. V době, kdy jsem to četl, jsem měl pocit, že je to potěr proti celé mé disciplíně, epidemiologii. Hned mě to pohoršilo, ale později jsem pochopil vážné střety zájmů autorů. Tvrzení, že pouze vysoce nedostupné důkazy RCT jsou vhodné pro regulační schválení, poskytuje farmaceutickým společnostem nástroj k ochraně svých drahých, vysoce ziskových patentových produktů před konkurencí účinnými a levnými off-label schválenými generickými léky, jejichž výrobci by si nebyli schopni dovolit velké RCT.

randomizace

Jaká je tedy chyba randomizace, o které jsem se zmiňoval, která vyžaduje hlubší zkoumání, aby bylo možné porozumět relativní platnosti studií RCT v porovnání s jinými návrhy studií? Problém spočívá v pochopení zmatený. Zmatení je epidemiologická okolnost, kdy vztah mezi expozicí a výsledkem není způsoben expozicí, ale alespoň částečně třetím faktorem (zmateným faktorem). Matouš je nějak spojen s expozicí, ale není výsledkem expozice.

V takových případech je zdánlivý vztah mezi expozicí a výsledkem skutečně způsoben vztahem zmatek-výsledek. Například studie konzumace alkoholu a rizika rakoviny by mohla být potenciálně zkreslena historií kouření, která koreluje s užíváním alkoholu (a není způsobena užíváním alkoholu), ale ve skutečnosti zvyšuje riziko rakoviny. Jednoduchá analýza rizika alkoholu a rakoviny, ignorující kouření, by ukázala vztah. Jakmile však byl účinek kouření kontrolován nebo upraven, vztah alkoholu s rizikem rakoviny by klesal nebo zmizel.

Účelem randomizace, vyvážení všeho mezi léčebnou a kontrolní skupinou, je odstranit potenciální zmatení. Existuje nějaký jiný způsob, jak odstranit potenciální zmatky? Ano: změřte příslušné faktory a upravte je nebo je kontrolujte ve statistických analýzách. Je tedy zřejmé, že randomizace má právě jednu možnou výhodu, kterou nerandomizované studie nemají k dispozici: kontrolu unměřené zmatky. Pokud jsou biologické, lékařské nebo epidemiologické vztahy ohledně výsledku zájmu neúplně pochopeny, pak nelze měřit všechny relevantní faktory a některé z těchto neměřených faktorů by přesto mohly zmást asociaci zájmu.

Takže randomizace, teoreticky, odstraňuje potenciální zmatení neměřenými faktory jako vysvětlení pozorované asociace. To je argument věrohodnosti. Otázka se však týká toho, jak dobře randomizace funguje ve skutečnosti a kdo přesně musí být randomizací vyvážen. Klinické studie aplikují randomizaci na všechny zúčastněné subjekty, aby se určilo přiřazení léčebných skupin. Pokud v události výsledku studie jednotlivci tvoří podmnožinu celkové studie, pak je třeba, aby tito lidé s výsledkem byli vyváženi i v jejich potenciálních zmatcích. Pokud jsou například všechna úmrtí v léčebné skupině muži a všechna ve skupině s placebem jsou ženy, pak pohlaví pravděpodobně zmátne účinek léčby. 

Problém je v tom, že RCT studie v podstatě nikdy explicitně neprokazují adekvátní randomizaci jejich výsledných subjektů a to, co chtějí ukázat randomizaci pro jejich celkové léčebné skupiny, je téměř vždy vědecky irelevantní. Tento problém pravděpodobně vzniká proto, že jednotlivci provádějící RCT studie a recenzenti a redaktoři časopisů, kteří zvažují jejich práce, dostatečně nerozumí epidemiologickým principům.

Ve většině publikací RCT výzkumníci poskytují stručnou úvodní deskriptivní tabulku léčebných skupin a skupin s placebem (jako sloupce) oproti různým měřeným faktorům (jako řádky). To znamená procentuální distribuce léčených subjektů a subjektů užívajících placebo podle pohlaví, věkové skupiny, rasy/etnické příslušnosti atd. Třetí sloupec v těchto tabulkách je obvykle statistika p-hodnoty pro rozdíl frekvence mezi léčenými subjekty a subjekty s placebem v každém měřeném faktoru. Volně řečeno, tato statistika odhaduje pravděpodobnost, že k tak velkému frekvenčnímu rozdílu mezi léčenými subjekty a subjekty užívajícími placebo mohlo dojít náhodou. Vzhledem k tomu, že subjektům byly jejich léčebné skupiny přiděleny zcela náhodně, je statistické zkoumání procesu náhodné náhody tautologické a irelevantní. To, že se v některých RCT mohou některé faktory jevit jako extrémnější, než by náhoda dovolila při randomizaci, je pouze proto, že více faktorů v řádcích bylo zkoumáno na rozdíly v distribuci a za takových okolností je třeba použít statistickou kontrolu vícenásobných srovnání.

Ve třetím sloupci popisné tabulky RCT není potřeba p-hodnota, ale míra velikosti zkreslení konkrétního faktoru řádku. Zmatení se neměří tím, jak k němu došlo, ale tím, jak špatné je. Podle mé zkušenosti kariérního epidemiologa je nejlepším jediným měřítkem zmatku procentuální změna ve velikosti vztahu mezi léčbou a výsledkem vs. bez úpravy o zmatek. Pokud by tedy například s úpravou podle pohlaví léčba snížila úmrtnost o 25 % (relativní riziko = 0.75), ale bez úpravy ji snížila o 50 %, pak by velikost zaměňování podle pohlaví byla (0.75 – 0.50)/0.75 = 33 %. Epidemiologové obecně uvažují o více než 10% změně s takovou úpravou, která naznačuje, že je přítomno zmatek a je třeba jej kontrolovat.

Jak jsem si všiml, většina publikací RCT neuvádí rozsah matoucích odhadů pro jejich celkové léčebné skupiny a nikdy ne pro jejich výsledné subjekty. Není tedy možné říci, že výsledné subjekty byly adekvátně randomizovány pro všechny faktory uvedené v popisné tabulce článku. Ale potenciální fatální nedostatek RCT studií, to, co je nemůže učinit lepšími než nerandomizované studie a v některých případech horšími, je to, že randomizace funguje pouze tehdy, když byl randomizován velký počet subjektů (Deaton a Cartwright, 2018), a to platí konkrétně pro výsledné předměty, nejen pro celou studii. 

Zvažte, zda si desetkrát hodit mincí. Mohlo by se objevit alespoň sedm hlav a tři ocasy, nebo naopak, snadno náhodou (34 %). Velikost tohoto rozdílu, 7/3 = 2.33, je však potenciálně poměrně velká z hlediska možného zmatku. Na druhou stranu výskyt stejné magnitudy 2.33 ze 70 nebo více hlav ze 100 převrácení by byl vzácný, p=.000078. Aby randomizace fungovala, musí existovat značný počet výsledných událostí jak ve skupině s léčbou, tak ve skupině s placebem, řekněme 50 nebo více v každé skupině. Toto je nevyslovená potenciální hlavní chyba studií RCT, která činí jejich argument věrohodnosti zbytečným, protože studie RCT jsou obecně navrženy tak, aby měly dostatečnou statistickou sílu k nalezení statistické významnosti svého primárního výsledku, pokud léčba funguje podle očekávání, ale nejsou navrženy tak, aby měly dostatečný výsledek. subjekty, aby snížily potenciální zmatení na méně než 10 %.

Důležitý příklad tohoto problému lze vidět v prvním publikovaném výsledku RCT účinnosti pro vakcínu Pfizer BNT162b2 mRNA Covid-19 (Polack et al., 2020). Tato studie byla považována za dostatečně velkou (43,548 19 randomizovaných účastníků) a dostatečně důležitou (Covid-XNUMX), že díky své předpokládané věrohodnosti RCT zajistila publikaci v „prestižních“ New England Journal of Medicine. Primárním výsledkem studie byl výskyt Covid-19 s nástupem nejméně sedm dní po druhé dávce vakcíny nebo injekci placeba. Zatímco však pozorovala 162 případů mezi subjekty s placebem, což je dost pro dobrou randomizaci, mezi subjekty s vakcínou nalezlo pouze osm případů, což zdaleka nestačilo na to, aby randomizace udělala něco pro kontrolu zmatků. 

Z obecných epidemiologických zkušeností je nepravděpodobné, že by takto velké odhadované relativní riziko (přibližně 162/8 = 20) bylo zcela způsobeno matoucí, ale přesností relativního rizika nebo jeho předpokládanou účinností ((20 – 1)/20 = 95 %) je na pochybách. To, že bylo pozorováno, že tato používaná vakcína není tak účinná při snižování rizika infekce, není překvapivé vzhledem ke slabému výsledku studie kvůli nedostatečné velikosti vzorku, která by zajistila, že randomizace fungovala pro výsledné subjekty jak ve skupině léčené, tak ve skupině s placebem.

Toto „ponoření do plevele“ epidemiologie objasňuje, proč studie RCT s méně než, řekněme, 50 výslednými subjekty v každé léčebné větvi studie nemá žádný nebo téměř žádný nárok na zamezení možnému zmatku neměřenými faktory. Ale také je zřejmé, proč takový soud může být horší než nerandomizovaná kontrolovaná studie se stejnou expozicí a výsledkem. V nerandomizovaných studiích vědí vyšetřovatelé, že mnoho faktorů může jako možných zmatků ovlivnit výskyt výsledku, takže měří vše, co považují za relevantní, aby pak tyto faktory upravili a kontrolovali ve statistických analýzách. 

V RCT se však vyšetřovatelé běžně domnívají, že randomizace byla úspěšná, a proto provádějí neupravené statistické analýzy, které poskytují potenciálně zkreslené výsledky. Když vidíte RCT předváděné jako „velké“ studie kvůli jejich desítkám tisíc účastníků, podívejte se přes to, na počty primárních výsledných událostí v léčebných větvích studie. Studie s malým počtem primárních výsledných událostí jsou k ničemu a neměly by být publikovány, natož aby se na ně spoléhalo z hlediska veřejného zdraví nebo politiky.

Empirické důkazy

Po přečtení výše uvedeného si možná myslíte, že tyto argumenty týkající se randomizovaných vs nerandomizovaných studií jsou velmi věrohodné, ale co empirické důkazy na jejich podporu? Za tímto účelem provedla Cochrane Library Database of Systematic Reviews velmi důkladnou analýzu (Anglemyer et al., 2014). Tato studie komplexně prohledala sedm elektronických publikačních databází za období od ledna 1990 do prosince 2013, aby identifikovala všechny systematické přehledy, které porovnávaly „kvantitativní odhady velikosti účinku měřící účinnost nebo efektivitu intervencí testovaných v [randomizovaných] studiích s těmi, které byly testovány v observačních studiích. “ Ve skutečnosti jde o metaanalýzu metaanalýz, analýza zahrnovala mnoho tisíc srovnání jednotlivých studií shrnutých ve 14 přehledových pracích. 

Sečteno a podtrženo: v průměru pouze 8% rozdíl (95% meze spolehlivosti, -4% až 22%, statisticky nevýznamné) mezi RCT a jejich odpovídajícími výsledky nerandomizovaných studií. Stručně řečeno, tento soubor znalostí – empirických i těch založených na epidemiologických principech – ukazuje, že na rozdíl od takzvané „věrohodnosti“ nemají randomizované studie automaticky klasifikaci jako zlatý standard lékařských důkazů nebo jako jedinou přijatelnou formu lékařské důkazy a že každá studie musí být kriticky a objektivně prozkoumána z hlediska jejích vlastních silných a slabých stránek a do jaké míry jsou tyto silné a slabé stránky důležité pro vyvozené závěry.

Další věrohodnosti

Během pandemie Covid-19 byla k ospravedlnění politik veřejného zdraví použita řada dalších vědeckých důkazů, včetně samotného vyhlášení nouzového stavu pandemie. Základem mnoha z nich byl věrohodný, ale mylný princip, že cílem řízení pandemie veřejného zdraví je minimalizovat počet lidí nakažených virem SARS-CoV-2. 

Tato politika se může zdát samozřejmá, ale jako paušální politika je špatná. To, co je třeba minimalizovat, jsou škodlivé důsledky pandemie. Pokud infekce vede k nepříjemným nebo obtěžujícím symptomům pro většinu lidí, ale žádné vážné nebo dlouhodobé problémy – jak je tomu obecně u SARS-CoV-2, zejména v éře Omicron –, pak by obecné veřejné zdraví nemělo žádný hmatatelný přínos. zásahy a omezení porušující přirozená nebo ekonomická práva těchto jedinců a způsobující škody samy sobě. 

Západní společnosti, včetně USA, přijímají každoroční vlny respiračních infekcí v klidu bez vyhlášených pandemických mimořádných událostí, i když každý rok produkují miliony infikovaných jedinců, protože následky infekce jsou z lékařského hlediska obecně považovány za nevýznamné, dokonce umožňují několik desítek tisíc úmrtí. každoročně. 

V prvních měsících pandemie Covid-19 bylo zjištěno, že riziko úmrtnosti na infekci se napříč věkovým rozpětím měnilo více než 1,000krát a že lidé bez chronických zdravotních problémů, jako je cukrovka, obezita, srdeční choroby, onemocnění ledvin, anamnézou rakoviny atd., měli zanedbatelné riziko úmrtnosti a velmi nízké riziko hospitalizace. V tu chvíli bylo přímočaré definovat kategorie vysoce rizikových jedinců, kteří by v průměru měli prospěch z intervencí veřejného zdraví, oproti jedincům s nízkým rizikem, kteří by infekci úspěšně přečkali bez znatelných nebo dlouhodobých problémů. Obsedantní, univerzální schéma řízení pandemie, které nerozlišovalo kategorie rizik, bylo tedy od počátku nerozumné a utlačující.

V souladu s tím opatření podporovaná věrohodností ke snížení přenosu infekce, i kdyby byla pro tento účel účinná, nesloužila dobrému řízení pandemie. Tato opatření však nikdy nebyla odůvodněna vědeckými důkazy. Pravidlo šestistopého sociálního distancování bylo svévolným výmyslem CDC (Dangor, 2021). Tvrzení o přínosu nošení obličejových masek jen zřídka rozlišovalo potenciální přínos pro nositele – pro kterého by takové nošení bylo osobní volbou, zda přijmout či nepřijmout větší teoretické riziko – oproti přínosu pro kolemjdoucí, takzvaná „kontrola zdroje“, kde veřejnost mohou správně platit zdravotní ohledy. Studie kontroly zdroje respiračních virů na základě masky, kde studie nemají fatální nedostatky, neprokázaly žádný znatelný přínos při snižování přenosu infekce (Alexander, 2021; Alexander, 2022; Burns, 2022).

Obecná populační uzamčení nebyla v západních zemích nikdy použita a nemají žádný důkaz o efektu pro dělání čehokoli jiného než odkládání nevyhnutelného (Meunier, 2020), jak jasně ukazují údaje o populaci Austrálie (Worldometer, 2022). V definitivní diskusi o opatřeních veřejného zdraví pro kontrolu pandemické chřipky (Inglesby a kol., 2006), autoři uvádějí: „Neexistují žádná historická pozorování nebo vědecké studie, které by podporovaly karanténu skupin potenciálně infikovaných lidí na delší dobu, aby se zpomalilo šíření chřipky. Skupina pro psaní Světové zdravotnické organizace (WHO) po prostudování literatury a zvážení současných mezinárodních zkušeností dospěla k závěru, že „nucená izolace a karanténa jsou neúčinné a nepraktické“. … Negativní důsledky rozsáhlé karantény jsou tak extrémní (nucené věznění nemocných u studny; úplné omezení pohybu velké populace; potíže při získávání kritických zásob, léků a potravin k lidem uvnitř karanténní zóny), že toto zmírnění opatření by mělo být vyřazeno z vážných úvah.“

O cestovních omezeních Inglesby a spol. (2006) poznamenávají: „Cestovní omezení, jako je uzavření letišť a kontrola cestujících na hranicích, byla historicky neúčinná. Writing Group Světové zdravotnické organizace dospěla k závěru, že „screening a karanténa cestujících vstupujících na mezinárodní hranice podstatně nezpozdily zavlečení viru v minulých pandemiích… a pravděpodobně budou v moderní době ještě méně účinné.“ O zavírání škol (Inlesby et al., 2006): „V předchozích epidemiích chřipky byl dopad zavírání škol na nemocnost smíšený. Studie z Izraele zaznamenala pokles respiračních infekcí po dvoutýdenní stávce učitelů, ale pokles byl patrný pouze na jeden den. Na druhou stranu, když se během pandemie v Chicagu v roce 2 kvůli zimním prázdninám zavřely školy, „rozvinulo se mezi žáky více případů chřipky, než když školy probíhaly“.

Tato diskuse jasně ukazuje, že tyto akce, které údajně narušují přenos viru na základě argumentů o věrohodnosti jejich účinnosti, byly pro zvládání pandemie zavádějící a nepodložené vědeckými důkazy o účinnosti při snižování šíření. Jejich rozsáhlá propagace prokázala selhání politik veřejného zdraví v éře Covid-19.

Věrohodnost vs špatná věda

Dalo by se argumentovat, že různé politiky veřejného zdraví a informace zpřístupněné široké veřejnosti nebyly podpořeny věrohodností, ale naopak špatnou nebo fatálně chybnou vědou, vydávající se za skutečnou vědu. Například ve svém interním časopise, který není recenzován, Týdenní zprávy o nemocnosti a úmrtnostiCDC zveřejnilo řadu analýz účinnosti vakcíny. Tyto zprávy popisovaly průřezové studie, ale analyzovaly je, jako by to byly studie případ-kontrola, systematicky využívající parametry odhadovaného poměru šancí namísto relativních rizik pro výpočet účinnosti vakcíny. Když jsou výsledky studie vzácné, řekněme méně než 10 % studovaných subjektů, pak poměry šancí mohou přibližovat relativní rizika, ale jinak bývají poměry šancí nadhodnocené. V průřezových studiích však lze relativní rizika přímo vypočítat a upravit o potenciální zmatky pomocí regrese relativního rizika (Wacholder, 1986), podobně jako se používá logistická regrese ve studiích případ-kontrola.

Reprezentativním příkladem je studie účinnosti třetí dávky vakcín proti Covid-19 (Tenforde et al., 2022). V této studii „... síť IVY zaregistrovala 4,094 18 dospělých ve věku ≥ 2,952 let“ a po vyloučení příslušných subjektů bylo „zahrnuto 1,385 1,567 hospitalizovaných pacientů (19 82 pacientů a 1 0.82 kontrol bez COVID-0.18).“ Průřezové studie – záměrně – identifikují celkový počet subjektů, zatímco počty případů a kontrol, exponovaných a neexponovaných, se dějí mimo zásah výzkumníka, tj. jakýmikoli přírodními procesy, které jsou základem zkoumaných lékařských, biologických a epidemiologických mechanismů. Výběrem celkového počtu subjektů, Tenforde et al. studie je z definice průřezovým návrhem. Tato studie uvádí účinnost vakcíny 31 % u pacientů bez imunokompromitujících stavů. Tento odhad odráží upravený poměr šancí 70 – 3 = 0.45. Podíl pacientů s tímto případem mezi očkovanými však byl 0.43 % a mezi neočkovanými 1 %, přičemž ani jeden z nich není dostatečně vzácný, aby bylo možné použít aproximaci poměru šancí pro výpočet účinnosti vakcíny. Podle čísel v tabulce 0.43 zprávy o studii jsem vypočítal neupravené relativní riziko 57 a přibližně upravené relativní riziko 82, což dává skutečnou účinnost vakcíny XNUMX – XNUMX = XNUMX %, což je podstatně odlišné a mnohem horší než XNUMX %. prezentované v příspěvku.

V jiném kontextu, poté, co jsem publikoval souhrnný přehledový článek o použití hydroxychlorochinu (HCQ) pro časnou ambulantní léčbu Covid-19 (Risch, 2020), byla publikována řada klinických studií ve snaze ukázat, že HCQ je neúčinná . První z těchto takzvaných „vyvrácení“ byly provedeny u hospitalizovaných pacientů, jejichž onemocnění se v patofyziologii a léčbě téměř zcela liší od časného ambulantního onemocnění (Park et al., 2020). Důležité výsledky, kterými jsem se ve svém přehledu zabýval, rizika hospitalizace a mortalita, byly v těchto pracích rozptýleny zaměřením na subjektivní a menší výsledky, jako je délka pozitivity virového testu nebo délka hospitalizace.

Následně začaly být publikovány RCT ambulantního použití HCQ. Typickým je, že Caleb Skipper et al. (2020). Primárním cílovým parametrem této studie byla změna celkové závažnosti symptomů hlášených pacienty během 14 dnů. Tento subjektivní cílový bod měl malý pandemický význam, zejména vzhledem k tomu, že subjekty ve studiích této výzkumné skupiny byly středně schopné říci, zda byly ve skupině HCQ nebo placeba (Rajasingham et al., 2021), a tedy sebe hlášené výsledky nebyly úplně slepé vůči ramenům s léky. Ze svých statistických analýz autoři náležitě dospěli k závěru, že „Hydroxychlorochin podstatně nesnížil závažnost symptomů u ambulantních pacientů s časným, mírným COVID-19“. Obecná média však uvedla, že tato studie ukazuje, že „hydroxychlorochin nefunguje“. Například Jen Christensen (2020) v CNN zdraví uvedl o této studii: „Podle studie zveřejněné ve čtvrtek v lékařském časopise neprospívalo antimalarikum hydroxychlorochinu nehospitalizovaným pacientům s mírnými příznaky Covid-19, kteří byli léčeni v rané fázi infekce. Annals of Internal Medicine. " 

Ve skutečnosti však studie Skipper informovala o dvou důležitých výsledcích, rizicích hospitalizace a úmrtnosti: s placebem, 10 hospitalizací a 1 úmrtím; s HCQ, 4 hospitalizace a 1 úmrtí. Tato čísla ukazují o 60 % snížené riziko hospitalizace, což, i když není statisticky významné (p=0.11), je zcela v souladu se všemi ostatními studiemi rizika hospitalizace pro použití HCQ u ambulantních pacientů (Risch, 2021). Nicméně tyto malé počty výsledných událostí zdaleka nestačí k tomu, aby randomizace vyvážila jakékoli faktory, a studie je na tomto základě v podstatě k ničemu. V laické literatuře však stále byla chybně interpretována jako důkaz, že HCQ neposkytuje žádný přínos při ambulantním použití.

Závěry

Během pandemie Covid-19 došlo k mnoha dalším případům věrohodného vědeckého klamání nebo špatné vědy. Jak bylo vidět ze stažených dokumentů Surgisphere, lékařské časopisy tyto nesmysly běžně a nekriticky publikují, pokud jsou závěry v souladu s vládní politikou. Tento soubor falešných znalostí byl propagován na nejvyšších úrovních, NSC, FDA, CDC, NIH, WHO, Wellcome Trust, AMA, lékařskými specializovanými radami, státními a místními agenturami veřejného zdraví, nadnárodními farmaceutickými společnostmi a dalšími organizacemi po celém světě. kteří porušili své povinnosti vůči veřejnosti nebo se záměrně rozhodli neporozumět falešné vědě. 

Americký Senát nedávno potřetí hlasoval pro ukončení výjimečného stavu Covid-19, ale prezident Biden prohlásil, že bude opatření vetovat kvůli „strachu“ z opakování. čísla případů. S mými kolegy jsme téměř před rokem tvrdili, že pandemický stav je u konce (Risch et al., 2022), ale falešné spoléhání se na případy, které ospravedlní potlačování lidských práv pod rouškou „nouzové situace“, bez omezení pokračuje.

Masivní cenzura ze strany tradičních médií a velké části sociálních médií zablokovala většinu veřejné diskuse o této špatné a falešné vědě. Cenzura je nástrojem neobhajitelného, ​​protože platná věda se ve své podstatě brání. Dokud veřejnost nezačne chápat rozdíl mezi věrohodností a vědou a jak velké bylo úsilí o masovou produkci vědeckého „produktu“, který vypadá jako věda, ale není, bude proces pokračovat a vůdci usilující o autoritářskou moc se na něj budou i nadále spoléhat. pro falešné odůvodnění.

Reference

Alexander, PE (2021. prosince 20). Více než 150 srovnávacích studií a článků o neúčinnosti a škodlivosti masky. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/more-than-150-comparative-studies-and-articles-on-mask-ineffectiveness-and-harms/

Alexander, PE (2022, 3. června). CDC odmítá zveřejnit opravu do studie své masky. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/cdc-refuses-to-post-the-fix-to-its-mask-study/

Anglemyer, A., Horvath, HT, Bero, L. (2014). Výsledky zdravotní péče hodnocené pomocí observačních studií ve srovnání s výsledky hodnocenými v randomizovaných studiích (přehled). Cochrane Database of Systematic Reviews, 4, článek MR000034. https://doi.org/10.1002/14651858.MR000034.pub2

Bae, J.-M. (2016). Návrh na hodnocení kvality v systematických přehledech observačních studií v epidemiologii výživy. Epidemiologie a zdraví, 38, článek e2016014. https://doi.org/10.4178/epih.e2016014

Berger, MA (2011). Přípustnost znaleckého posudku. V Národní radě pro výzkum, Výbor pro vývoj třetího vydání Referenční příručky o vědeckých důkazech, Referenční příručka o vědeckých důkazech, Třetí vydání (str. 11-36). National Academy Press. https://nap.nationalacademies.org/catalog/13163/reference-manual-on-scientific-evidence-third-edition

Burns, E. (2022, 10. listopadu). Další den, další strašná studie masky. Pojďme se podívat pod pokličku nejnovějšího kusu nekvalitní vědy o maskách. Substack. https://emilyburns.substack.com/p/another-day-another-terrible-mask

Centra pro Medicare & Medicaid Services. (2022, červen). Hledat Otevřít platby. Americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb, Centra pro Medicare & Medicaid Services. https://openpaymentsdata.cms.gov/

Christensen, J. (2020, 16. července). Hydroxychlorochin také nepomáhá pacientům s Covid-19, kteří nejsou hospitalizováni, zjistila nová studie. CNN Zdraví. https://www.cnn.com/2020/07/16/health/hydroxychloroquine-doesnt-work-hospitalized-patients/

Collins, R., Bowman, L., Landray, M., & Peto, R. (2020). Kouzlo náhodnosti versus mýtus důkazů skutečného světa. New England Journal of Medicine, 382 (7), 674-678. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMsb1901642

Dangor, G. (2021, 19. září). Pravidlo šestistopého sociálního distancování CDC bylo „svévolné“, říká bývalý komisař FDA. Forbes. https://www.forbes.com/sites/graisondangor/2021/09/19/cdcs-six-foot-social-distancing-rule-was-arbitrary-says-former-fda-commissioner/

Deaton, A., & Cartwright, N. (2018). Porozumění a nepochopení randomizovaných kontrolovaných studií. Sociální vědy a medicína, 210, 2-21. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2017.12.005

Feynman, RP (1974). Nákladní kultovní věda. Inženýrství a věda, 37 (7), 10-13. https://resolver.caltech.edu/CaltechES:37.7.CargoCult

Goldberger, J., Waring, CH, & Willets, DG (1915). Prevence pelagry: Test stravy mezi ústavními vězni. zprávy o veřejném zdraví, 30 (43), 3117-3131. https://www.jstor.org/stable/4572932

Hartling, L., Milne, A., Hamm, MP, Vandermeer, B., Ansari, M., Tsertsvadze, A., Dryden, DM (2013). Testování Newcastle Ottawa Scale ukázalo nízkou spolehlivost mezi jednotlivými recenzenty. Žurnál klinické epidemiologie, 66, 982-993. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2013.03.003

Hill, AB (1965). Prostředí a nemoc: asociace nebo příčinná souvislost. Proceedings of the Royal Society of Medicine, 58 (5), 295-300. https://doi.org/10.1177/003591576505800503

Inglesby, TV, Nuzzo, JB, O'Toole, T., Henderson, DA (2006). Opatření ke zmírnění onemocnění při kontrole pandemické chřipky. Biologická bezpečnost a bioterorismus: Strategie, praxe a věda v oblasti biologické obrany4(4):366-375. https://doi.org/10.1089/bsp.2006.4.366

Meunier, T. (2020, 1. května). Zásady úplného zablokování v zemích západní Evropy nemají žádné zjevné dopady na epidemii COVID-19. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.24.20078717

MSNBC. (2021, 9. června). Fauci reaguje na útoky republikánů [Video]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=z-tfZr8Iv0s

Národní lékařská knihovna (2021, květen). ClinicalTrials.gov. Historie, zásady a zákony. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Library of Medicine. https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/history

Park, JJH, Decloedt, EH, Rayner, ČR, Cotton, M., Mills, EJ (2020). Klinické studie stádií onemocnění u COVID 19: komplikované a často nesprávně interpretované. Lancet Global Health, 8(10), e1249-e1250. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30365-X

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Perez, JL, Pérez Marc, G., Moreira, ED, Zerbini, C., Bailey, R ., Swanson, KA, Roychoudhury, S., Koury, K., Li, P., Kalina, WV, Cooper, D., Frenck, RW, Jr., Hammitt, LL, …, Gruber, WC (2020). Bezpečnost a účinnost vakcíny BNT162b2 mRNA Covid-19. New England Journal of Medicine, 383 (27), 2603-2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

Rajasingham, R., Bangdiwala, AS, Nicol, MR, Skipper, CP, Pastick, KA, Axelrod, ML, Pullen, MF, Nascene, AA, Williams, DA, Engen, NW, Okafor, EC, Rini, BI, Mayer , IA, McDonald, EG, Lee, TC, Li P., MacKenzie, LJ, Balko, JM, Dunlop, SJ, …, Lofgren, SM (2021). Hydroxychlorochin jako preexpoziční profylaxe pro onemocnění koronavirem 2019 (COVID-19) u pracovníků ve zdravotnictví: Randomizovaná studie. Klinické infekční choroby, 72(11), e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571

Risch, HA (2020). Včasná ambulantní léčba symptomatických, vysoce rizikových pacientů s COVID-19, kteří by měli být okamžitě posíleni jako klíč k pandemické krizi. American Journal of Epidemiology, 189 (11), 1218-1226. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093

Risch, HA (2021, 17. června). Hydroxychlorochin v časné léčbě vysoce rizikových ambulantních pacientů s COVID-19: Důkazy o účinnosti a bezpečnosti. EarlyCovidCare.org, https://earlycovidcare.org/wp-content/uploads/2021/09/Evidence-Brief-Risch-v6.pdf

Risch, H., Bhattacharya, J., Alexander, PE (2022, 23. ledna). Nouzová situace musí být ukončena, hned teď. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/the-emergency-must-be-ended-now/

Sackett, DL, Rosenberg, WMC, Gray, JAM, Haynes, RB, & Richardson, WS (1996). Medicína založená na důkazech: co je a co není. BMJ, 312, článek 71. https://doi.org/10.1136/bmj.312.7023.71

Skipper, CP, Pastick, KA, Engen, NW, Bangdiwala, AS, Abassi, M., Lofgren, SM, Williams, DA, Okafor, EC, Pullen, MF, Nicol, MR, Nascene, AA, Hullsiek, KH, Cheng , MP, Luke, D., Lother, SA, MacKenzie, LJ, Drobot, G., Kelly, LE, Schwartz, IS, …, Boulware, DR (2020). Hydroxychlorochin u nehospitalizovaných dospělých s časným COVID-19: Randomizovaná studie. Annals of Internal Medicine, 173 (8), 623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207

Tenforde, MW, Patel, MM, Gaglani, M., Ginde, AA, Douin, DJ, Talbot, HK, Casey, JD, Mohr, NM, Zepeski, A., McNeal, T., Ghamande, S., Gibbs, KW, Files, DC, Hager, DN, Shehu, A., Prekker, ME, Erickson, HL, Gong, MN, Mohamed, A., …, Self, WH (2022). Morbidity and Mortality Weekly Report, 71(4), 118-124. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7104a2.htm

Tigas, M., Jones, RG, Ornstein, C., & Groeger, L. (2019, 17. října). dolary za dokumenty. Jak se průmyslové dolary dostaly k vašim lékařům. ProPublica. https://projects.propublica.org/docdollars/

Wacholder, S. (1986). Binomická regrese v GLIM: odhadování rizikových poměrů a rizikových rozdílů. American Journal of Epidemiology, 123 (1), 174-184. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114212

Whelan, R. (2020, 3. srpna). 2020-08-03 – CNN COVID s rozhovorem Harvey Risch, epidemiolog z Yale [Video]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=gGO6Ke81bUQ

Světoměr. (2022, 15. listopadu). Celkový počet případů koronaviru v Austrálii. Světoměr. https://www.worldometers.info/coronavirus/country/australia/